有时候，改变世界只需要很平常的事物，比如一棵苹果树。
正如伊甸园的苹果树诱惑了夏娃，剑桥三一学院的苹果树启发了牛顿；在医学领域也存在那么一棵苹果树，孕育了那些被称作「格列净」的降糖药。
而这背后的一切要从年前说起。
苹果树根皮中的「格列净之母」
19世纪初的欧洲疟疾横行，尽管法国人从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁，但是由于金鸡纳原产于南美洲，用得起奎宁的只是那些非富即贵的人。
为了解决原材料短缺的问题，英国人选择雇佣奴隶到安第斯山脉收集金鸡纳种子，走私回英国，还顺手卖给了荷兰人；爱做生意的荷兰人则把这些种子种到了殖民地印尼的爪哇岛，甚至还一度垄断了19世纪末的全球金鸡纳树市场[1]。
当然，这些都是「远水救不了近火」。
年，法国化学家vonChr.Petersen首次从苹果树根皮中分离得到根皮苷（phlorizin）[2]。这是一种由1个葡萄糖基、2个芳香环和1个烷基组成的*酮类物质。
仅仅因为根皮苷有类似于奎宁的苦味，就有人推测根皮苷兴许也有退热的特性；于是，根皮苷就被用来治疗疟疾了[2]。
这自然是不行的。
又过了半个世纪，德国医生JosephvonMering观察到，给狗注射根皮苷可以引起糖尿症状[2]。
由于那时人们对糖尿病的认知还停留在糖尿症状上，甚至认为糖尿病是一种肾脏疾病；根皮苷也自然成为了诱发动物「糖尿病」的工具——长期注射根皮苷可以让狗产生糖尿、多尿、体重减轻等类似于糖尿病病人的症状[2]。
故事讲到这里，根皮苷终于跟糖尿病搭上了关系，但这时的根皮苷似乎走到了治疗糖尿病的反面。
接下来的20世纪，在糖尿病治疗领域最风光的莫过于胰岛素和二甲双胍，而科学家们对根皮苷的研究似乎与糖尿病治疗渐行渐远。
30年代，美国生理学家HomerSmith将静脉注射根皮苷作为非侵入性方法，用于测量人肾小球滤过率和肾血流量[3]。
在体外试验中证实根皮苷可以抑制葡萄糖进入红细胞、小肠细胞等细胞[2]后，美国医生HarryLeveen，还曾在70年代尝试给癌症病人静脉注射根皮苷，希望借助根皮苷阻断肿瘤细胞摄取葡萄糖，饿死肿瘤[4]。
尽管上述种种都与用根皮苷治疗糖尿病没有什么关系，却是在人体试验中的大胆尝试。而根皮苷真正走入降糖药研究领域则要到80年代前后。
80年代，糖尿病现代分型已经成为国际共识[5]，人们认识到2型糖尿病是非胰岛素依赖型的。
与此同时，科学家们发现，原来肾脏近端肾小球通过钠-葡萄糖共转运载体（SGLT）完成葡萄糖的重吸收，而根皮苷恰好作用于SGLT且对SGLT的亲和性是葡萄糖的-倍[6]。
更重要的是，年，耶鲁大学的LucianoRossetti等人采用糖尿病大鼠模型，首次证明根皮苷可以增加尿液中的葡萄糖浓度，同时在没有低血糖发生的情况下使血糖水平正常化[7]。这意味着，根皮苷理论上是可以用作降糖药治疗2型糖尿病的。
那么，为什么经尿液排出葡萄糖就能治疗2型糖尿病了呢？这是因为肾脏在葡萄糖稳态中起着非常重要的作用。
人体内的血液流经肾脏，其中的葡萄糖经由肾小球自由过滤并且经过近端肾小管刷状缘的SGLT重吸收。
肾小球每24小时约过滤-g葡萄糖，这些葡萄糖几乎%在肾小管中被重吸收。这也就是为什么健康人尿液中几乎不含葡萄糖的原因[8]。
而当SGLT被抑制后，肾脏重新收被阻断，葡萄糖会经由尿液排出，这样就能降低血糖水平了。
道理虽是如此简单，但是在90年代，随着人们对SGLT功能认识的不断深入，科学家们发现根皮苷并不能应用于糖尿病的临床治疗。
原来，在人的肾脏中主要分布着两种SGLT，一种是SGLT2，负责肾脏对葡萄糖重吸收的约90%；另一种是SGLT1，负责肾脏重吸收的约10%[9]。
根皮苷不仅能抑制SGLT2还能抑制SGLT1，而这种非选择性阻碍了根皮苷的临床应用。
因为相对于比较专一、仅在肾脏表达的SGLT2，SGLT1分布很广泛，在肾脏、肝脏、肺、骨骼肌和心脏都有表达，而且SGLT1主要分布在小肠中，在小肠葡萄糖和半乳糖吸收中起到重要作用。研究发现，SGLT1基因突变会导致葡萄糖和半乳糖吸收不良、脱水和腹泻[9]。
因此，当根皮苷抑制小肠中的SGLT1后，很容易引起包括腹泻和脱水在内的胃肠道不良事件。
此外，根皮苷还很容易被小肠中的酶降解成根皮素，这意味着根皮苷只能通过静脉注射给药[2]。
总而言之，兜兜转转了多年，根皮苷最终没能成为真正的降糖药，不过却成为了名副其实的「格列净之母」。
不断升级的降糖药
在过去的二三十年间，科学家们以根皮苷为基础，经过一步步改造，从O-糖苷类似物（简单理解就是糖基与芳香环之间是靠氧连接的）到C-糖苷类似物（简单理解就是糖基与芳香环之间是靠碳连接的），最终让越来越多的SGLT2抑制剂迈入糖尿病治疗市场。
最先出手的是日本人。
90年代末，日本田边制药的研究团队在根皮苷的基础上，研发出来了一种代号为T-的化合物[10]。
T-是一种口服前药，在肝脏中代谢成活性形式T-A，T-A对人的SGLT1和SGLT2的IC50分别为nM、50nM，尽管选择性不是很明显，但这与根皮苷相比已经算得上很大进步了。
在糖尿病动物模型中，T-可以明显增加尿液中葡萄糖的排泄，同时降低血糖水平。
这一时期的O-糖苷药物，比如舍格列净(sergliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)还迈入了临床研究。
然而由于其药代动力学稳定性差、对SGLT2的选择性不强，科学家们开始寻求新的SGLT2抑制剂[11]。
21世纪伊始，美国雅培的科学家首次合成了根皮苷的C-糖苷类似物[12]。
此后，越来越多的C-糖苷类似物被合成出来，比如达格列净（dapagliflozin）、卡格列净（canagliflozin）和恩格列净（empagliflozin）。
达格列净先后在年、年获得欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA批准上市，卡格列净在年获得FDA批准上市，恩格列净在年同时获得EMA和FDA批准上市。
这几种药物都是用于2型糖尿病治疗的非常优秀的SGLT2抑制剂。
其中，卡格列净对SGLT2的选择性约是SGLT1的倍；达格列净对SGLT2的选择性约是SGLT1的1倍；恩格列净对SGLT2的选择性约是SGLT1的倍[11,13]。
颇令人惊喜的是，恩格列净的降糖效果显著，单药治疗中可显著降低高基线患者的HbA1c达1.44%。除此之外，早先大型心血管结局临床试验EMPA-REGOUTCOME研究，不仅证明了恩格列净的心血管安全性，而且还观察到与安慰剂相比，恩格列净治疗显著降低了心血管死亡风险，而这又是来自于FDA犯下的一个美丽错误。
FDA的美丽错误
7年，《新英格兰医学杂志》上的一篇论文[14]惊动了FDA，研究者对42项临床试验的Meta分析显示，相对于没有接受罗格列酮治疗的2型糖尿病患者，罗格列酮治疗组心梗风险升高43%，心血管死亡风险上升64%。
心血管疾病和糖尿病本来就是手牵手，风险升高这么多可还得了？在这篇论文发表的当天，FDA就发出了警告。
8年底FDA还出台了强制性的行业指南，要求此后申报上市2型糖尿病治疗药物，必须在经过临床试验的验证，确认不会增加心血管疾病死亡风险后才能获批[15]。
这一指南让许多药企不得不加大投入开展临床试验。截至年，共有14万名受试者参与到17项大型的前瞻性随机对照试验，这些临床试验涉及的3类降糖药——GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂都达到了FDA的要求[15]。
这样的结果让很多人质疑当年FDA的决定，甚至认为这项指南本身就是个错误。
然而始料未及的是，年在《新英格兰医学杂志》上刊登的恩格列净大型心血管结局研究[16]的论文让FDA的这个「错误」变成了惊喜。
在这项有多名2型糖尿病成年患者参与、中位观察时间3.1年的临床研究中，相比于安慰剂对照组，恩格列净治疗组心血管死亡风险下降38%、因心力衰竭住院风险下降35%、全因死亡风险下降32%。
这一临床结果让恩格列净成为第一个被FDA认可，能够将「降低糖尿病患者心血管死亡风险」写入美国说明书的降糖药。
年，恩格列净也被批准在中国大陆上市，该药可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
SGLT2抑制剂之所以能在2型糖尿病治疗领域占有重要的地位，自然是与药物研发者分不开的。其中，在恩格列净的研发过程中，有一位名叫MichaelMark的老爷爷可以算得上「恩格列净之父」。
Mark博士在代谢疾病尤其是糖尿病研究领域经验非常丰富，在研发恩格列净之前，他已经参与研发了瑞格列奈、利格列汀等多种降糖药[17]。
当谈及恩格列净的上述表现时，他表示：「我们从未孤立地研究糖尿病和葡萄糖代谢，而是始终将其作为人体整个代谢的一部分」[17]。
年，恩格列净因其创新性获得了国际盖伦奖的「最佳药品」称号[18]，盖伦奖被认为是制药研究与创新领域的诺贝尔奖，再一次证明了恩格列净的实力。
最近几年，越来越多的SGLT2抑制剂已经在不同国家获批上市，比如埃格列净（ertugliflozin）、伊格列净（ipragliflozin）、托格列净（tofogliflozin）等等，它们还在不断给2型糖尿病的治疗带来更多的惊喜。
回顾SGLT2抑制剂两个世纪的发展史，从根皮苷被盲目地用于疟疾治疗到歪打正着地用于糖尿病研究，再到SGLT2抑制剂的不断升级，那棵不知名的苹果树默默改变了2型糖尿病的治疗。
可是，我们仿佛找不到一个科学家去代表这棵树所带来的伟大变革。
或许，医学领域中的每一个进步，都需要无数的科学家、无数关心人类健康的人，一代又一代的不断努力吧。
参考资料：
[1]
