糖尿病是我国第一大内分泌疾病，呈高发流行趋势。糖尿病病因涉及因素多，分型复杂，不同分型治疗策略不同，有学者认为免疫代谢标志物应与遗传学标志物共同作为糖尿病精准医疗的基石。
国际青少年糖尿病基金会（JDRF）和美国糖尿病协会（ADA）利用自身免疫抗体和糖代谢状况，精细地将早期无症状1型糖尿病患者分为三个阶段：
第一阶段为存在多个抗体但血糖正常
第二阶段为抗体阳性同时伴有血糖异常但无症状
第三阶段即症状开始期
可为患者的早期干预提供更为精细的时间窗口。
图1.糖尿病流行病学
什么是1型糖尿病？
1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）是一种慢性的自身免疫性疾病，由T淋巴细胞介导，遗传易感。个体在环境因素作用下，由于一系列来自骨髓、胸腺等免疫系统和β细胞的缺陷共同导致胰岛β细胞损伤，并产生胰岛自身抗体，最终发展为糖尿病。通常，这些作用在T1DM的自然发病史中是持续存在的。
图2.1型糖尿病致病过程中的生理学作用（Lancet，）
目前学界认为胰岛自身抗体是最为可靠的T1DM生物标志物，经典的胰岛自身抗体包括谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65）、抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗人胰岛素抗体（IAA）和抗酪氨酸磷酸酶抗体（Anti-IA2）等。
图3.（a）发现史/靶标：ICA、GAD65、Anti-IA2、INS/Pro-INS已经提供了可以将自身免疫性1型糖尿病与其他非自身免疫性糖尿病区分开来的诊断标记物。（b）风险情况：发生临床1型糖尿病的可能性随着不同胰岛自身抗体种类数量的增加而增加，有多种胰岛自身抗体的儿童也更容易发展为有临床症状的糖尿病。（c）应用：当前，胰岛自身抗体的测定用于招募研究对象进行自然史研究中；作为基础公共预防试验的主要指标；并用于招募个人参加预防试验中。（d）未来要求：陈述了胰岛自身抗体诊断的未来要求。（摘自：ClinicalandExperimentalImmunology，）
常见的4种胰岛自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65）
谷氨酸脱羧酶（GAD）是将谷氨酸转化成抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）的限速酶，GAD由同工酶GAD65和GAD67组成。GAD65作为破坏胰岛细胞的关键抗原，其抗体GADA65是胰岛自身免疫的标志物，是T1DM患者血清中最先出现的自身抗体，也是T1DM检测使用最广泛的标志物。
此前，我国己有多项研究结果显示GAD65的阳性率为46.5%-57.0%，也有文章报道在T1DM中GAD65的阳性率高达80%，可持续高滴度10年以上，具有很强的稳定性。与其他类型的抗体相比，GAD65与胰岛β细胞受损相关性较强，其特点是出现时间较早、持续时间长、阳性率高、年龄跨度相对较大，容易预测β细胞的功能，检测易做到标准化。并且GAD65较其他抗体稳定性好、特异性强、随着病程发展波动幅度小，是预测与诊断T1DM、区分T1DM和T2DM的重要指标之一。
此外，GAD65能够为成人自身免疫性糖尿病（LADA）和T2DM的鉴别诊断提供一定依据。有研究表明，在成人新诊断T2DM患者中，GAD65高浓度LADA患者，胰岛β细胞功能衰竭更快，需尽早起始胰岛素治疗，其临床表现更似经典T1DM。此外，GAD65还可见于僵人综合征（SMS）及与T1DM相关的多腺体自身免疫综合征2型（APS2）。
抗胰岛细胞抗体（ICA）
ICA是一种存在于患者血清中的免疫球蛋白，主要与胰岛细胞胞质成分进行特异性反应，通过抗原抗体结合，进一步激活补体系统引起一系列破坏，导致糖代谢障碍。
目前认为，ICA阳性预示着胰岛细胞易遭受到损害，只作为糖尿病的一个高危指标。在儿童患者中ICA阳性或高水平持续阳性时，对T1DM才有较高的预测价值。在T1DM新发患者人群中，ICA阳性率为60%-90%。ICA水平有波动的人群与持续性高滴度的人群相比，患病率更低，持续性高滴度往往与β细胞受损正相关、与C肽水平负相关。在其他胰岛自身抗体阳性的基础上，ICA阳性比ICA阴性的人群患病率高出3-5倍。
随着病程的延长，ICA阳性率会逐渐下降。大多数情况下，T1DM患者ICA持续阳性不超过2年，超过2年的患者只占T1DM患者人群的10%，而这部分患者一般都患有其他相关的内分泌疾病。
抗酪氨酸磷酸酶抗体（Anti-IA2）
Anti-IA2是由个氨基酸组成的I型跨膜黏蛋白，代表胰岛β细胞特异性免疫反应。Anti-IA2可受多种因素影响，在T1DM新发患者中产生率较高，特异性强，在不伴T1DM的自身免疫病患者中较少出现，是胰岛β细胞自身免疫破坏的特异标志之一。
但Anti-IA2的阳性率会随着年龄增大和病程延长而下降，15岁以上的T1DM患者，年龄越大，Anti-IA2阳性率越低。在Anti-IA2阳性的直系亲属中，Anti-IA2比GAD65出现时间较晚，一旦出现则表明很有可能发展成为T1DM。
抗人胰岛素抗体（IAA）
IAA识别的抗原表位是胰岛素A链的A8～A13残基和B链的B1～B3残基。人体内有多种形式的胰岛素可能会与免疫系统相互作用，接受异源性胰岛素治疗的糖尿病病人，其血清中常有IAA存在，能结合胰岛素形成复合物，使胰岛素失活，这是糖尿病病人出现胰岛素抵抗的主要原因之一。
有研究根据IAA阳性出现的时间不同，对56例糖尿病前期儿童进行分组研究发现，IAA对胰岛素高亲和力的免疫反应加速了自身免疫级联反应，从而导致T1DM，因此认为IAA是T1DM高危儿童中首先出现的免疫标志物。在T1DM患者中，IAA滴度随年龄增大而降低，与T1DM发生速度正相关，高滴度IAA患者发病较快。ICA阳性的T1DM患者亲属，若IAA亦为阳性，则T1DM的发生率明显升高。
图4.胰岛素与胰岛素受体
胰岛自身抗体的联合检测
国际上逐渐形成一种共识，即联合检测多种抗体可提高T1DM诊断和筛查的敏感性、特异性和准确性，为临床工作提供更多有价值的参考。通过联合检测GAD65、ICA、Anti-IA2和IAA，可以大大提高T1DM的检出率（表1）。
目前，胰岛自身抗体的检测方法主要包括化学发光法、免疫荧光法、免疫酶活性沉淀法、放射免疫法和酶联免疫分析法（ELISA）等。
根据年中国胰岛自身抗体检测标准化计划报告，国家代谢性疾病临床医学研究中心的20家成员单位的调查结果显示，均开展了GAD65的检测（%），但联合检测单位较少（35%），提示可能会漏诊部分自身免疫性糖尿病患者。
新产业生物目前是国内化学发光检测平台中拥有胰岛自身抗体最全的厂家，拥有包含谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65）、抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗酪氨酸磷酸酶抗体（Anti-IA2）和抗人胰岛素抗体（IAA）。此外，还有C肽（C-PEPTIDE）、胰岛素（Insulin）和胰岛素原（Pro-Insulin）等糖代谢检测试剂，能够为临床提供最全面的鉴别诊断糖尿病分型的检测方案，助力糖尿病的精准医疗。关于新产业生物
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