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年4月6日，世界卫生组织（WHO）首次发布糖尿病报告，显示全球糖尿病患者人数已超过4亿人，大多数生活在发展中国家。
报告显示，导致糖尿病患者激增的主要因素包括超重和身体活动不足等[1]。据估计，至年，全球将有5.92亿糖尿病患者[2]。
目前我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。
年由中国疾病预防控制中心发表的数据显示：糖尿病在中国的患病率从年的0.67%飙升至年的10.9%（如图1所示），糖尿病前驱流行率为35.7%。
根据《中国糖尿病防治指南（版）》标准，年我国成人糖尿病患病率为10.4%，估计中国约有1.18亿糖尿病患者，占全球糖尿病人数的四分之一。
此外，前驱糖尿病患者人群更加庞大，依据该研究结果，全国约有3.88亿前驱糖尿病（prediabetes）人群[3]。因此，我国糖尿病防控形势依然严峻。
图1.中国糖尿病发病率节节攀升
但是在糖尿病的发病率不断攀升的同时，科学家们在糖尿病领域的研究也不断推陈出新，取得了各种突破性的成果，让我们一起看看糖尿病研究领域取得的最新进展。
图2.图片来自AndreyPopov/iStock
短链脂肪酸在早发T1D中具有保护作用
年10月，TommiVatanen等人分析了来自名儿童（主要是白人，非西班牙裔）的粪便样本中的1万多个宏基因组，研究结果表明相比于1型糖尿病（T1D）患者，对照组儿童的肠道微生物组中包含更多的与短链脂肪酸生物合成和发酵相关的基因。
结合来自人的队列研究和T1D小鼠模型研究的现有证据，这项研究表明短链脂肪酸在早发T1D中具有保护作用[4]。
抑制咪唑丙酸可防治糖尿病
年10月，FredrikB?ckhed及其团队发现初治（treatment-na?ve）的2型糖尿病患者的肠道菌群与组氨酸的不同代谢有关，其中组氨酸主要来源于饮食。这接着导致咪唑丙酸（imidazolepropionate）形成。
咪唑丙酸破坏细胞对胰岛素作出反应的能力，从而提高了2型糖尿病的患病风险[5]。因此，降低细菌产生的咪唑丙酸数量可能成为一种防治2型糖尿病的新方法。
二甲双胍治糖尿病与细胞铁稳态有关
年10月，SannaLehtonen及其团队在细胞培养物、动物模型以及2型糖尿病患者的肾小球样本中证实二甲双胍可直接与脂质磷酸酶SHIP2结合，降低SHIP2的活性进而增加肌肉细胞中的葡萄糖摄取，并减少足细胞或肾小球上皮细胞中的细胞死亡[6]。
因此，用二甲双胍或其他合适的药物调节SHIP2活性对于控制2型糖尿病尤其是预防相关的糖尿病肾病至关重要。
与此同时，BramStynen等人发现二甲双胍对细胞中的铁分布具有全局影响，导致重要的生化过程发生变化。
这就表明二甲双胍在活细胞中发挥的特异性抗糖尿病作用与细胞中的铁稳态（ironhomeostasis）相关[7]。而二甲双胍模拟铁饥饿对葡萄糖代谢的重要性仍需进一步研究。
图3.二甲双胍结构式
纹状体可调节糖代谢
年5月，MireilleSerlie及其团队发现对患者大脑腹侧纹状体进行深部脑刺激会显著提高多巴胺水平，从而增加身体对胰岛素的敏感性。
接着，他们通过直接刺激小鼠伏隔核（accumbensnucleus,NAc）内的多巴胺受体1（DR1），发现激活NAc-DR1确实能降低小鼠的血糖，并且这一现象是由于胰岛素敏感性改善，而非胰岛素分泌增加所致。
这一系列实验都表明纹状体神经元调节系统的葡萄糖代谢，这为2型糖尿病的治疗提供了一条新的潜在途径[8]。
VD能有效治疗胰岛β细胞
年5月，ZongWei等人发现维生素D能够有效治疗身体中遭受损伤的β细胞。
利用来自胚胎干细胞中的β细胞，研究人员鉴定出了一种名为iBRD9的化合物，该化合物能够促进维生素D受体激活，当其与维生素D结合时就能改善β细胞的存活率[9]。
本研究所阐述的特别机制或能转化为临床中开发新型疗法的药物靶点，但在进入临床之前仍需进一步的研究。
糖尿病将有5种分型
年3月，EmmaAhlqvist等人分析了名糖尿病患者的医疗记录和血液，从中发现了5类具有不同遗传特征、并发症和疾病进展率的糖尿病[10]：
严重自身免疫型糖尿病（severeautoimmunediabetes,SAID）：大致与经典的1型糖尿病相同，常发生于人年轻的时候，是一种让患者无法产生胰岛素的免疫系统疾病；
严重胰岛素不足型糖尿病（severeinsulin-deficientdiabetes,SIDD）：最初看起来与第一组非常相似，患者年轻，且拥有健康的体重，免疫系统没有问题，但很难产生胰岛素；这类患者的视网膜病变风险最高；
严重胰岛素抵抗型糖尿病（severeinsulin-resistantdiabetes,SIRD）：这类患者具有严重的胰岛素抵抗性，产生糖尿病肾病疾病的风险高于第4类及第5类患者；
轻度肥胖相关型糖尿病（mildobesity-relateddiabetes,MOD）：主要发生于非常超重的人群中，但患者的代谢相要比第3组更接近于正常；
轻度年龄相关型糖尿病（mildage-relateddiabetes,MARD）：相比于其他几组，患者在年龄显著更大的时候出现症状，而且他们的症状倾向于较为温和。
对糖尿病进行更精准的分类是未来必然的趋势，在未来有助于改变当前的糖尿病诊断和治疗。
PD-L1基因可逆转1型糖尿病
年11月，鉴于1型糖尿病小鼠和1型糖尿病患者的造血干细胞中缺乏蛋白PD-L1，PaoloFiorina及其团队利用一种无害的病*作为载体，将健康的PD-L1基因导入到来自糖尿病小鼠的造血干细胞中。
接着将这些事先经过处理产生更多的蛋白PD-L1的造血干细胞灌注回小鼠体内，成功地逆转了小鼠模型中的1型糖尿病[11]，如图4所示。
这些造血干细胞抑制来自小鼠和人类的胰岛细胞中的自身免疫反应，并且逆转糖尿病小鼠中的高血糖症。
他们还发现利用三个小分子——β-干扰素、γ-干扰素和聚肌苷酸-聚胞苷酸（polyinosinic-polycytidylicacid）——组成的混合物处理这些造血干细胞时，也能够实现相同的效果。
图4.通过基因改造或小分子混合物增加造血干细胞中的PD-L1表达可有效地逆转1型糖尿病，图片来自ScienceTranslationalMedicine,doi:10./scitranslmed.aam。
C19-A3可改善1型糖尿病
年8月，ColinDayan及其团队在一项随机、双盲、安慰剂对照的1b期临床研究中，发现在1型糖尿病患者注射胰岛素源C19-A3后，患者免疫系统发生了明显的改变。
这个在胰腺细胞中发现的蛋白片段，有可能“重新训练”免疫系统来减缓1型糖尿病的进展。
这项试验发现，肽注射液的耐受性良好，没有严重的不良反应，在治疗过程中没有出现过敏反应。
同安慰剂组相比，注射C19-A3的患者的胰岛素使用量显著降低[12]，如图5所示。
图5.这种免疫疗法显著降低患者使用的胰岛素含量，图片来自ScienceTranslationalMedicine,doi:10./scitranslmed.aaf。
维拉帕米（verapamil）促进β细胞再生
年7月，AnathShalev等人首次利用维拉帕米在人体中开展一项随机的双盲的安慰剂对照的临床试验。
结果表明维拉帕米会增强近期被诊断患有1型糖尿病的成年患者自身的β细胞功能和促进胰岛素分泌，降低注射外部胰岛素的需求和低血糖事件发生的次数[13]。
这就表明它是一种安全有效的很有前景的治疗1型糖尿病的药物，这也是糖尿病研究领域取得的一个突破性发现。
他们在三年前就已发现维拉帕米通过抑制硫氧环蛋白相互作用蛋白（TXNIP）TXNIP表达促进β细胞再生，从而完全逆转小鼠模型所患的1型糖尿病。
图6.FMD饮食逆转糖尿病机制，图片来Cell,10./j.cell..01.
FMD饮食可缓解糖尿病
年2月，ValterLongo及其团队发现进行“禁食模拟饮食”（fasting-mimickingdiet,FMD）周期循环会促进蛋白Ngn3的合成，从而产生新的健康的可生成胰岛素的β细胞，通过激活胰腺β细胞再生，进而恢复1型和2型糖尿病小鼠的胰岛素分泌能力并维持葡萄糖稳态（如图6所示）。
此外，这种方法也能够重新激活来自1型糖尿病患者的胰腺细胞中的胰岛素产生[14]。这些结果提示着FMD饮食可能缓解病人的糖尿病病情。
与此同时，Longo团队证实在3个月期限内每个月5天接受FMD饮食的参与者，其癌症、糖尿病、心脏病和其他年龄相关疾病的风险会降低[15]。
胰岛稳态蛋白或是1型糖尿病治疗新靶点
年2月，BryonPetersen及其团队驳斥了1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫疾病的观点，相反他们认为这是因为T1D病人制造了太多的胰岛稳态蛋白（islethomeostasisprotein,IHoP）[16]，如图7所示。
IHoP水平显著增加与产生胰岛素的β细胞遭受的自身免疫破坏之间存在的关联可能在于IHoP类似于蛋白plastin。
众所周知，plastin结合到活化的T细胞（一种免疫细胞）的细胞骨架上，促进这些细胞迁移。
IHoP可能发挥着同样的作用，这看起来像是自身免疫，这是因为活化的T细胞是免疫反应的一部分。
此外，针对小鼠和人类开展的实验证实降低IHoP水平恢复血糖控制和增加胰腺中产生胰岛素的β细胞数量，而且沉默IHoP会在35多周的时间里阻止这些破坏性的T细胞进入小鼠的胰岛中。
可能最为重要的是，病人血液中存在过量的IHoP，这就使得它成为T1D的一种潜在新的生物标志物。
图7.(a)利用RT-PCR检测来自胰腺的α细胞和β细胞中的IHoP基因表达,(b)利用免疫细胞化学技术检测来自胰腺的α细胞和β细胞中的IHoP蛋白，图片来自LaboratoryInvestigation,doi:10./labinvest..15
结语
科学家们针对糖尿病领域的研究不胜枚举，以上罗列的仅是其中的一小部分。
当然，其中的一些涉及治疗糖尿病的研究仅局限在细胞模型和动物模型上，或者虽然已开展人体临床试验，但是仍然停留在I期期临床试验阶段。
参与临床试验的患者人数仍然偏少，仍需通过招募更多的患者人数来开展II期和III期临床试验，因此，最终能否得到各国监管机构的批准，仍是未知数。
不过，在未来，科学家们将从病理学、分子生物学、基因、蛋白和组学等不同角度深入探究不同类型糖尿病的发病机制，人们最终有朝一日能够预防和治疗糖尿病。
来源：梅斯医学
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参考文献：
1.WHO:Globalreportondiabetes
