摘要
目的探讨母亲妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)对新生儿心脏发育的影响。
方法
本研究为回顾性分析，选择年1～12月首都医科医院新生儿科收治的母亲符合国际糖尿病与妊娠研究组GDM诊断标准的足月新生儿为GDM组；同期收治的非GDM母亲分娩的足月新生儿为对照组。比较两组新生儿出生体重、身长、胎盘重量、出生体重/胎盘重量比值、出生1周内超声心动心脏测量值、先天性心脏病发生率，并对影响GDM组新生儿室间隔肥厚的相关因素进行多元线性回归分析。
结果
GDM组共纳入例，对照组共纳入例。GDM组出生体重、身长和胎盘重量大于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；两组性别、胎龄和出生体重/胎盘重量比值差异无统计学意义(P0.05)。GDM组主动脉和主肺动脉宽度，左心房、左心室和右心室大小，室间隔厚度均大于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；两组在体重无差异条件下，GDM组室间隔厚度大于对照组[≥g：(3.6±0.5)mm比(3.3±0.3)mm，g：(3.5±1.0)mm比(3.1±0.4)mm]，差异有统计学意义(P0.05)。GDM组先天性心脏病发生率为4.8%(5/)，对照组为0%，两组差异有统计学意义(P0.05)。多元线性回归分析结果显示，GDM组室间隔厚度与母亲孕期糖化血红蛋白、糖化白蛋白、胰岛素水平及新生儿出生体重成正相关(P0.05)。
结论
母亲GDM对新生儿心肌发育有明显的不良影响，对于其发生机制及如何监控仍需进一步研究。妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)孕产妇发生妊娠期高血压、羊水过多、产后出血等不良妊娠结局的机会增加，同时新生儿发生早产、低血糖、巨大儿、窒息等不良结局的危险增加[1]。因此，制定合理的孕期血糖监控标准十分重要。GDM的诊断标准最早始于年O’Sullivan等的研究，年由美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation，ADA)完善后成为推荐诊断标准。由于传统的标准在诊断方法上存在不合理性，缺乏对妊娠结局的考虑，国际糖尿病与妊娠研究组(InternationalAssociationofDiabetesandPregnancyStudyGroup，IADPSG)于年在对高血糖与妊娠不良结局研究的基础上提出了新的诊断标准，并被ADA采纳和推广。自年12月开始，我国也开始采用IADPSG诊断标准作为GDM新的诊断标准，并沿用至今[2]。应用新的诊断标准后，更多孕产妇被纳入GDM的管理，孕产妇和新生儿发生不良结局的风险下降[3]。本文主要讨论在IADPSG诊断标准下母亲GDM对新生儿心脏发育的影响。
对象和方法
一、研究对象
选择年1～12月我院新生儿科病房收治、母亲GDM的足月新生儿为GDM组，选择同期出生、母亲无GDM、胎龄与GDM组匹配的足月新生儿为对照组。GMD组入选标准：(1)母亲GDM；(2)胎龄37～42周；(3)生后24h内有一过性低血糖表现或有暂时性呼吸困难。对照组入选标准：(1)母亲无GDM；(2)胎龄37～42周；(3)生后无低血糖。两组排除标准：(1)新生儿有窒息史、患感染性疾病、严重呼吸系统疾病需呼吸支持、有影响循环功能的疾病等；(2)母亲合并其他妊娠期疾病；(3)观察指标不完整。
GDM诊断标准[4]：妊娠24～28周时行75g葡萄糖耐量实验，符合以下任一项即诊断，空腹血糖≥5.1mmol/L，1h血糖≥10.0mmol/L，2h血糖≥8.5mmol/L。
二、研究方法
1．资料收集：
本研究为回顾性研究，通过查阅病历记录患儿各指标结果。
2．观察指标：
(1)一般指标：性别、胎龄、出生体重、身长、胎盘重量、出生体重/胎盘重量比值。(2)超声心动图指标：应用飞利浦HD7型超声检测仪测量生后1周内心脏参数，包括主动脉宽度，主肺动脉宽度，左心室、左心房及右心室大小，室间隔厚度，射血分数，左室短轴缩短率。(3)生化指标：GDM组母亲妊娠24～28周时的糖化白蛋白(酶法测定，正常参考值11%～16%)、糖化血红蛋白(高效液相色谱法，正常参考值3.8%～6%)、胰岛素(光化学法，正常参考值21～pmol/L)水平。
3．分析方法：
(1)比较GDM组和对照组新生儿一般指标和心脏测量数据。(2)分别比较GDM组和对照组出生体重≥g和出生体重g新生儿的心脏测量数据。考虑出生体重对心脏测量的影响，此项分析剔除出生体重≥g的特大婴儿和出生体重≤g的低出生体重儿。(3)比较GDM组和对照组先天性心脏病(简称先心病)发生率。(4)分析GDM组新生儿室间隔肥厚的影响因素，包括胎龄、出生体重、母亲胰岛素、糖化血红蛋白、糖化白蛋白等。室间隔厚度≤4mm为正常。
三、统计学方法
应用SPSS16.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验；相关影响因素进行多元线性回归分析。P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般情况
研究期间我院新生儿科共收治母亲GDM的足月新生儿例，因母亲合并其他妊娠期疾病、观察指标不完整、患儿合并窒息、重症感染性疾病等原因排除38例，纳入GDM组例，其中男56例，女48例，母亲应用胰岛素治疗控制血糖34例，饮食控制血糖70例。符合对照组入选标准的新生儿共例，因母亲合并其他妊娠期疾病、患儿合并严重心肺系统疾病、窒息、重症感染性疾病、观察指标不完整等原因排除例，纳入对照组例，其中男52例，女55例，基础疾病包括新生儿肺炎、新生儿湿肺、新生儿高胆红素血症。GDM组出生体重、身长和胎盘重量均大于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；两组性别、胎龄和出生体重/胎盘重量比值差异无统计学意义(P0.05)。见表1。
二、各组心脏测量数据比较
1．GDM组和对照组比较：
GDM组主动脉宽度、左心房、右心室、主肺动脉宽度、左心室和室间隔厚度均大于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；两组射血分数和左室短轴短缩率差异无统计学意义(P0.05)。见表2。
2．GDM组和对照组出生体重≥g新生儿比较：
GMD组出生体重≥g新生儿共57例，因体重偏差较大排除21例，纳入分析36例。对照组无体重偏差较大的病例，27例均纳入分析。两组出生体重差异无统计学意义(P0.05)；GDM组主动脉宽度、右心室、左心室、室间隔厚度大于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；其他指标两组差异无统计学意义(P0.05)。见表3。
3．GDM组和对照组出生体重g新生儿比较：
GMD组出生体重g新生儿共47例，因体重偏差较大排除7例，纳入分析40例。对照组无体重偏差较大的病例，80例均纳入分析。两组出生体重差异无统计学意义(P0.05)；GDM组室间隔厚度大于对照组，差异有统计学意义(P0.05)；其他指标两组差异无统计学意义(P0.05)。见表4。
三、GDM组和对照组新生儿先心病发生率比较
GDM组新生儿发生先心病5例，发生率4.8%(5/)，其中室间隔缺损4例，房间隔缺损1例；对照组新生儿均无先心病。两组差异有统计学意义(χ2＝5.，P＝0.)。
四、GDM组新生儿室间隔肥厚的影响因素
GDM组室间隔厚度(3.7±0.6)mm，符合室间隔肥厚19例，占GDM组新生儿的18.3%，母孕期糖化白蛋白(13.8±0.6)%，糖化血红蛋白(6.4±0.4)%，胰岛素(63.3±6.4)pmol/L。以GDM组新生儿室间隔肥厚为因变量，母亲孕期胰岛素、糖化血红蛋白、糖化白蛋白、新生儿胎龄和出生体重为自变量进行多元线性回归分析，结果显示母亲糖化血红蛋白、糖化白蛋白、胰岛素水平、新生儿出生体重与室间隔肥厚正相关(P0.05)。见表5。
讨论
妊娠期糖代谢异常会对胎儿心脏发育产生不良影响，主要表现为心肌肥厚和先天性心脏发育畸形。通常，胎儿的生长依赖于母亲的营养储备和胎盘对营养物质的传递[4]。母亲GDM的高代谢状态导致胎盘重量、新生儿出生体重及出生体重/胎盘重量比值明显高于非GMD母亲婴儿[5]。心脏受累最常见的表现是心肌肥厚，发生率达30%～40%。本研究中超声检测GDM母亲新生儿室间隔厚度明显高于对照组，即使在出生体重无差别的情况下，两组室间隔厚度也存在明显差异，并且随着体重的增长，这种差异愈加显著，和以往的研究结果相近[6,7]。由于目前对GDM采取了更为严格的血糖控制，本研究中室间隔肥厚的发生率与文献相比有所下降，且均值4mm。室间隔肥厚的发生机制目前尚不完全清楚。有动物实验显示，GDM胎鼠在妊娠晚期心肌细胞数量明显增加、心肌纤维增生，考虑其可能是导致心肌肥厚、心脏增大的重要因素[8]。另有研究认为，孕早期的高血糖影响了胎盘的发育，损伤了胎盘功能，造成慢性宫内缺氧，使胎儿心肌发生缺血性损害同时肌钙蛋白释放[9]。一项关于肌钙蛋白的研究提示，GDM母亲发生室间隔肥厚的新生儿心肌肌钙蛋白I水平明显升高[7]，也证明这一理论的可能。
根据目前心肌肥厚发生的机制，分娩前影响血糖调节的因素包括胰岛素、糖化血红蛋白、糖化白蛋白等均可对其产生影响。胰岛素及糖化血红蛋白是GDM传统的检测指标，近年来糖化白蛋白逐渐应用于GDM孕妇血糖控制的监测。糖化白蛋白是血清白蛋白和葡萄糖发生非酶促反应形成的糖基化产物，与血糖浓度及白蛋白半衰期有关，可反映2～3周内血糖水平，是一项短期血糖控制监测的重要指标。血糖控制情况与心肌肥厚明显相关，但也有报道血糖控制良好的GDM母亲新生儿胎龄20周时室间隔厚度及各心室腔大小均在正常范围，但37周分娩后合并新生儿肺动脉高压，超声提示严重室间隔肥厚[10]。本研究结果也显示母亲血糖控制良好并不能完全避免新生儿心肌肥厚的发生。本组GDM母亲的糖化白蛋白均值均在正常参考范围内，新生儿出生体重/胎盘重量比值与非GDM母亲足月儿无显著差异，但室间隔厚度明显增加。较高的妊娠期血糖水平除了对室间隔厚度有影响，其他心房和心室厚度是否也产生同样的改变，本研究尚缺乏足够的数据说明。因此妊娠期异常糖代谢影响心肌发育的机制、潜在影响因素、发生时间及反应严重不良影响的检测指标仍需进一步研究。
妊娠期糖代谢异常是导致新生儿先心病的重要因素[11]，尤其对孕前即存在糖尿病的母亲，其新生儿先心病发生率是普通新生儿的4倍。近年来，许多对糖代谢异常导致心脏发育畸形机制及影响因素的研究提示，母亲血糖增高仍是新生儿发生先心病的重要诱因。动物实验显示，糖尿病孕鼠胎鼠心脏胚胎发育过程中，较高的血糖水平会诱发心脏细胞氧化应激反应及内质网应激反应增加，促使胚胎期心室肌、心内膜垫细胞过度凋亡，导致室间隔缺损和永存动脉干等先心病的发生[12]。一项体外细胞实验也提示氧化应激机制中最重要的转录调节因子FoxO3a在高血糖状态下可诱发细胞凋亡[13]。还有动物实验显示，糖尿病小鼠的胚胎在高血糖状态下转录基因Cited2异常表达、心肌细胞凋亡增加，增加了先心病的发生率[14]。然而也有研究显示，即使加强了孕前治疗并进行严格的血糖管理，GDM母亲新生儿发生先心病的风险仍未见明显改善[15]。本研究中GDM组新生儿先心病发生率明显高于对照组，5例先心病患儿中，其中仅有1例母亲因血糖控制欠佳应用胰岛素治疗，其余4例均饮食控制血糖良好。基于目前的发病机制多限于动物模型的研究，对于如何减少GDM母亲新生儿先心病的发生率仍有待深入研究。
综上所述，在IADPSGGDM的诊断标准下，母亲GDM对新生儿的心肌发育仍有明显的不良影响，对于其发生机制及监控仍需进一步研究。
引用本文:邢继伟,张巍,焦颖.妊娠期糖尿病对新生儿心脏发育的影响[J].中华新生儿科杂志,,34(06):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06.
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