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目的
代谢失调所致的产物，如游离脂肪酸、脂多糖等常常诱发慢性低度炎症，称代谢性炎症(Metabolicinflammation或Metflammation)，后者参与并导致动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖等代谢性疾病的发生。这些与代谢性炎症密切相关的代谢性疾病常共生，因此我们提出代谢炎症性综合征(Metabolicinflammatorysyndrome，MIS)的概念及诊断标准，并建议如果患者伴有2个及2个以上上述代谢性疾病时可诊断MIS。本文旨在分析糖尿病患者MIS及其组分的流行特征，比较MIS与代谢综合征(MS)的临床意义。
方法
对上海6家医院的例2型糖尿病住院患者进行多中心横断面研究。
结果
在2型糖尿病患者中，MIS的检出率为96.2%，高于MS的患病率(71.3%)。MIS单组分中动脉粥样硬化的检出率最高(75.6%)。MIS、动脉粥样硬化及MS均是冠心病的危险因素[OR值分别为2.(95%CI1.～4.，P＝0.)、2.(95%CI1.～3.，P0.01)、1.(95%CI1.～2.，P0.01)]。
结论
以动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖作为组分，MIS的检出率高，比MS更有利于识别炎症相关代谢性疾病的患者；MIS的概念及诊断有利于动脉粥样硬化的早期筛查和防治。
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)[1]和2型糖尿病[2,3]被认为是慢性低度炎症性疾病。糖尿病对人类的主要危害是心脑血管并发症[4]。由AS引发的卒中、心肌梗死等心脑血管疾病已是危害人类健康的第一杀手。
近年研究发现极化的巨噬细胞参与AS(包括冠状动脉和脑动脉粥样硬化)病理生理的全过程[5]。单核巨噬细胞不仅入侵血管内膜吞噬胆固醇，并形成泡沫样细胞及导致AS，巨噬细胞也可侵袭胰岛[6]、脂肪细胞[7]和肝脏[8]并损伤这些细胞组织，从而参与2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)的病理生理过程。AS、2型糖尿病、NAFLD及肥胖常常聚集、同存或并发，如75%的肥胖和糖尿病患者伴有脂肪肝[8]，冠状动脉粥样硬化狭窄住院患者糖代谢异常者占76.9%，其中糖尿病占52.9%[4]。
动物实验表明，过度表达诱导炎症的因子(如MG53等)可同时引起数个代谢性危险因素，导致肥胖、脂肪肝及糖耐量受损[9]，予抗炎治疗后，这些危险因素可部分得到改善[9,10]。医院研究组发现micro-RNA抑制巨噬细胞的极化，过度表达micro-RNA的小鼠模型，其糖耐量受损、肥胖、脂肪肝得到明显改善，动脉粥样硬化的风险降低(待发表)。
综上所述，由于现代生活习惯和环境的变化产生代谢紊乱及代谢产物，包括游离脂肪酸(FFA)和脂多糖[10]等极化巨噬细胞并诱发慢性低度炎症[11,12]，也称代谢性炎症(Metabolicinflammation或称Metflammation)，后者损伤组织和器官并导致代谢性疾病。基于AS、NAFLD、2型糖尿病及肥胖聚集且与慢性炎症密切相关，本研究组由此提出了代谢性炎症综合征(Metabolicinflammatorysyndrome,MIS)的概念，并建议将伴有4个代谢性疾病中2个或2个以上的患者诊断为MIS[13]。本研究旨在分析和研究MIS及其组分在2型糖尿病患者中的流行特征，比较MIS与代谢性综合征(MS)的临床意义。
对象和方法
一、对象
对年1月至年1月在医院、医院、医院、医院、医院、医院登记住院的2型糖尿病患者进行多中心横断面研究。纳入患者为入院时已明确诊断为2型糖尿病、年龄介于28岁至90岁间，且住院资料完整，并排除以下情况：酗酒史、慢性自身免疫性疾病史、妊娠高血压病或继发性高血压病史、其他类型的糖尿病、住院期间处于感染或其他严重疾病状态。共有例患者列入本次分析。
二、方法
1．资料收集：
根据住院病史材料，收集以下资料：(1)一般情况：年龄、性别；(2)生活方式：吸烟、饮酒；(3)患病情况：2型糖尿病、高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、NAFLD；(4)体格检查：身高、体重、血压；(5)实验室检查：HbA1C、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血尿酸、尿白蛋白肌酐比值(ACR)等；(6)超声检查：肝脏、颈动脉及双下肢动脉，颈动脉及双下肢动脉斑块阳性者为AS。
2．MS、MIS及其组分的定义：
按年中华医学会糖尿病学分会(CDS)的建议，具备以下4个组分的3项或全部者为MS：(1)体重指数(BMI)≥25kg/m2(BMI≥25kg/m2时全因死亡率增加)；(2)高血糖：空腹血糖(FPG)≥6.1mmol/L及(或)餐后2h血糖(2hPG≥7.8mmol/L，或(及)诊断为糖尿病正在治疗者；(3)高血压：血压≥/90mmHg(1mmHg＝0.kPa)，或(及)确诊高血压病史正在治疗者；(4)血脂紊乱：TG≥1.7mmol/L及(或)HDL-C1.0mmol/L(女)或0.9mmol/L(男)[2]。白蛋白尿(ACR≥30mg/g)、高尿酸血症(男性血尿酸μmol/L，女性血尿酸μmol/L)也作为MS的候选组分进行研究。冠心病定义为出院病史诊断为冠心病者。本研究定义MIS为具有以下4项组分的2项或2项以上者：(1)2型糖尿病；(2)BMI≥25kg/m2(超重或肥胖)；(3)NAFLD：超声诊断为脂肪肝并且根据病史排除酒精性脂肪肝；(4)AS：超声检查颈动脉或下肢动脉存在斑块。
三、统计学处理
对总体数据进行描述性分析。计量资料用±s表示，组间比较用方差分析。计数资料用百分比/百分率表示，组间比较用χ2检验(双边)。所有数据处理均由SPSS16.0软件完成。P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、研究对象的特征
共纳入研究对象例，平均年龄(61.87±12.13)岁，男性占53.42%，女性占46.58%，平均2型糖尿病病程(9.78±7.58)年。男性BMI、FPG、TG与女性相比无显著差异，年龄、2型糖尿病病程、收缩压、TC、HDL-C、LDL-C低于女性，舒张压、体重、身高、HbA1C、血尿酸高于女性(表1)。
二、受试者中MS、MIS及其组分组合的特征
1．2型糖尿病患者中MS、MIS及其组分的检出率：
如表2所示，受试者中MIS的检出率为96.2%，男性MIS的检出率高于女性(97.1%对95.2%，P＝0.)。MIS组分中AS的检出率最高(总计75.6%)，男性高于女性(78.3%对72.4%，P0.01)；其次为超重/肥胖，其检出率为61.7%，男性高于女性(64.0%对59.1%，P＝0.)；NAFLD的检出率为51.30%，男性与女性之间无明显差异。
如表3所示，受试者中MS的检出率为71.3%，男女间无明显差异。MS的组分中，高血压的检出率最高(总计73.1%)，女性检出率高于男性(75.1%对71.4%，P＝0.)；其次为血脂紊乱(62.40%)和超重/肥胖(61.70%)。其候选组分中，白蛋白尿患病率21.9%；高尿酸血症患病率为35.0%，女性高于男性(38.4%对32.0%，P＝0.)。
2．2型糖尿病患者MIS组分不同组合的情况：
受试者中除2型糖尿病外，符合MIS其余组分至少1项、2项、3项的比例分别为96.2%、69.0%、23.4%。除2型糖尿病外，符合MIS组分1项的组合中，以AS(n＝)最多；符合MIS组分2项的组合中，以超重/肥胖＋AS人数最多，占45.3%(n＝，表4)。
3．MIS及其组分的检出率在不同年龄组的变化情况：
除45～59岁组外，受试者MIS的检出率随年龄增长而升高(P＝0.01),75岁以上年龄组的MIS检出率最高。45岁组、45～59岁组、60～74岁组、≥75岁组的MIS检出率分别为95.2%、94.4%、97.3%和97.7%。MIS的增龄趋势有性别差异，男性中MIS检出率均随年龄增长而升高，但女性中此趋势不明显；且各年龄段男性的MIS检出率均高于女性(图1)。
注：MIS：代谢性炎症综合征Metabolicinflammatorysyndrome
MIS的组分中，随年龄增长，AS的检出率显著升高(P0.01)，NAFLD、超重/肥胖的患病率减少(表5)。
三、MIS及其组分与冠心病之间的关系
本研究中，MIS及其组分AS、超重/肥胖均是冠心病的危险因素。未校正前，MIS、AS、超重/肥胖的OR(即冠心病相对危险度)分别是2.(95%CI1.～4.，P＝0.)、2.(95%CI1.～3.，P0.)和1.(95%CI1.～1.,P＝0.)。校正年龄、性别、吸烟、HbA1C后，MIS、AS和超重/肥胖的OR分别为1.(P＝0.)、1.(95%CI1.～2.，P＝0.)和1.(95%CI1.～1.，P＝0.)。校正年龄、性别、吸烟、HbA1C、高血压、血脂紊乱后，MIS、超重/肥胖的OR分别是1.、1.，均无统计学意义(均P0.05)，AS的OR是1.(95%CI1.～2.，P＝0.)。NAFLD与冠心病的关联无统计学意义(P＝0.)。
在本研究中，年龄、女性、MS及其组分超重/肥胖、高血压均是冠心病的危险因素(P0.05)，其中MS及高血压的OR分别为1.(95%CI1.～2.，P0.01)和2.(95%CI1.～3.，P0.01)。校正年龄、性别、吸烟、HbA1C后，MS及其组分超重/肥胖、高血压仍是冠心病的危险因素，MS及高血压的OR分别是1.(95%CI1.～2.，P＝0.)和1.(95%CI1.～2.，P0.01)。吸烟、血脂紊乱、白蛋白尿、高尿酸血症与冠心病的关联无统计学意义(P0.05，表6)。
讨论
慢性低度炎症(代谢性炎症)与代谢性疾病关系密切。20世纪90年代研究结果已证实AS是炎症性疾病[1]。此后众多研究工作者认为2型糖尿病也可称自身代谢性炎症疾病[2,3]。近年的研究结果提示NAFLD和肥胖也是与代谢性炎症密切相关的疾病[7,8,14]。这些代谢性疾病的高发常与不良的生活方式有关，后者常可诱发代谢性炎症。研究表明，除了饱和脂肪酸等内源性损伤相关分子模式之外，外源性病原相关分子模式如革兰氏阴性细菌的脂多糖也能引起慢性低度炎症[15]。巨噬细胞、T细胞等免疫细胞均参与了炎症反应，其中巨噬细胞的极化在形成胰岛素抵抗和AS等病理过程中起关键作用[14]。大量研究分析慢性低度炎症与代谢性疾病的关系，结果表明相关的代谢性疾病谱较广，而常见的代谢性疾病往往同存。基于2个以上内分泌器官肿瘤称多发性内分泌腺瘤病及二个以上内分泌腺体功能低下可称多腺体自身免疫综合征(Polyglandularautoimmunesyndrome,PGA)，我们建议具有2个以上上述代谢性疾病(AS、NAFLD、2型糖尿病及肥胖)定义为MIS。
本研究在2型糖尿病患者中进行多中心横断面调查，分析MIS的流行病学特点，观察到MIS的检出率高达96.2%。除2型糖尿病外，符合MIS其余组分至少2项、3项的比例分别为69.0%、23.4%。AS、超重/肥胖和非酒精性脂肪肝的检出率分别是75.6%，61.7%、51.30%。本课题研究结果证明AS、NAFLD、2型糖尿病及肥胖高度聚集或伴发。AS、NAFLD、2型糖尿病及肥胖常共存或伴发，理论上讲大部分患者应该并存4种代谢性疾病，但我们观察到只有近1/4糖尿病患者同时存在AS、NAFLD及肥胖，此可能为糖尿病患者注意了控制血糖及减肥有关，但需要更大样本研究证实，也需要从AS、NAFLD及肥胖患者人群研究MIS。
AS已成为威胁人类健康的主要危险因素，因此筛查和早期诊断AS至关重要。本研究采用颈动脉及下肢动脉B超检查，斑块阳性者为AS。糖尿病患者AS的检出率明显高于NAFLD和肥胖的检测率，并且是冠脉动脉粥样硬化独立危险因素。本研究结果提示外周动脉B超检查斑块是筛查AS安全、简单、有效的方法。糖尿病并发AS是诱发心脑血管病变的主要危险因素。MIS的概念和诊断将鼓励和促进2型糖尿病、NAFLD及肥胖患者筛查AS，因此MIS的概念有助于AS的早期诊断和防治。
早在20世纪60～70年代，研究者已发现肥胖、高血压、血脂紊乱、糖尿病聚集的人群中心血管疾病的发病风险更高，并把这些代谢性危险因素的组合称为MS[16]。年世界卫生组织(WHO)专家组正式对此命名并提出诊断标准[17]，其后多种组织机构对其组分进行讨论并修订。先后被纳入各个诊断标准的组分除最初的4项外，尚有微量白蛋白尿、空腹血糖受损或糖耐量受损等[17]；有争议的危险因素包括慢性低度炎症指标(如C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制物1)、高尿酸血症、NAFLD等[18,19]；本研究结果显示高血压是MS检出率最高的组分并且也是冠心病的危险因素，但是我们没有采用高血压作为MIS的组分，因为高血压的原因较复杂，其中包括继发性高血压，另外AS的检出率高于高血压。未校正前，MIS对冠心病的OR值高于MS；校正了冠心病其他传统风险因素(年龄、性别、吸烟、HbA1C)后，MIS的OR值无统计学意义，而MS仍有统计学意义，提示MIS受性别、年龄、吸烟、HbA1C中至少1个以上因素的影响。分析MIS的组分，外周AS在校正了以上因素后仍是冠心病的独立危险因素。提示外周AS是MIS的合适组分。
2型糖尿病患者中MIS与MS(CDS标准)具有以下特点：(1)MIS为96.2%，检出率高于MS；(2)MIS检出率男性高于女性，MS检出率男女间无明显差异；(3)男性MIS检出率随年龄增长而升高，女性无此趋势；(4)检出率按由高到低排列，MIS的组分为AS、肥胖、NAFLD，MS的组分及候选组分为高血压、血脂紊乱、肥胖、白蛋白尿、高尿酸血症；外周AS检出率高于高血压；(5)MIS组分2项的组合形式中，2型糖尿病＋AS的人数最多；(6)MIS的组分中，AS的检出率随年龄增长而显著升高；NAFLD、肥胖的患病率随年龄增长而减少；(7)MS的组分较多，还在考虑增加，既有生化指标又有临床诊断，不够精炼，另外，按照MS的诊断标准，库欣综合征型也符合MS的诊断，提示MS的概念欠严谨；MIS强调各组分与慢性低度炎症密切相关，旨在从系统生物学的角度研究AS、NAFLD、2型糖尿病及肥胖共同机制及关联规律，容易操作和诊断；提示MIS较MS有一定的优势。
在2型糖尿病患者中，MIS检出率高于MS，表明MIS更有利于发现炎症相关的代谢性疾病；在MIS其他组分中，AS检出率很高，且高于任何一项MS的组分，提示在2型糖尿病患者中，AS的检查适合作为MIS的初筛检查，脂肪肝和肥胖的筛查也是识别MIS的重要手段。MIS的诊断需要筛查所有组分，因此MIS的概念有利于AS、NAFLD、2型糖尿病及肥胖早期诊断，特别是促进AS的诊断和防治。抗炎治疗糖尿病已取得可喜的进展：白细胞介素1受体抗体改善胰岛功能，HbA1C降低0.8%[20]；*连素调控巨噬细胞极化[21]及治疗伴脂代谢紊乱的2型糖尿病有效[22];GLP-1和二甲双胍都通过STAT3调控巨噬细胞极化[23,24]，提示GLP-1和二甲双胍不仅治疗糖尿病有效，也有可能对MIS的治疗有一定的作用，因此值得
