CK注：已上市降糖药物按照机制十二类（口服包括磺脲类、双胍类、格列奈类、TZDs、α糖苷酶抑制剂、DPP4i、胆酸螯合剂考来维仑、溴隐亭、SGLT2i、注射包括人胰淀素类似物普兰林肽+胰岛素（即将有其他途径）+GLP1RA（即将有口服）），这是查房时常问的问题。糖尿病作为常见的非传染性慢病，机制研究逐渐深入，而由此带来的新药研究也是热点。当前在研（非上市）不同于以往机制的新颖药物的集中于四大类机制，近期逐一展开：
已有内容：
临床研究l糖尿病在研新药临床研究进展：刺激β细胞分泌**
临床研究l糖尿病在研新药临床研究进展：利用肠促胰岛素轴**
临床研究l
糖尿病新药物临床
研究进展
编译：陈康
要点
2型糖尿病(T2DM)是当代最严重的健康危机之一，预计到年，全球T2DM病患者人数将增加50%。
尽管针对T2DM的当前药物治疗已经多样化，但在全球注册的试验超过项，其中许多都着眼于“新的”药物靶点。
正在为T2DM研发的新药的作用机制包括：
直接靶向β细胞
靶向肠促胰岛素轴
直接或间接影响肝脏中的葡萄糖代谢
提高胰岛素敏感性。
根据判断，最有希望的化合物包括双作用和三作用肠促胰岛素模拟物，因为其具有降糖能力、非血糖获益和安全性。
T2DM开发新治疗的门槛已经提高；新药物现在被寄予预防心血管和肾脏并发症的期望，而这些作用独立于降低血糖的能力。
总体而言，当前具有高度新颖作用机制的化合物，其降糖机制主要集中于以下四个生理效应途径：
首先是直接从β细胞刺激胰岛素分泌的药物。其中包括胰腺选择性和胰肝双激活葡萄糖激酶激活剂(GKA)和G蛋白偶联受体40(GPCR40)激动剂。
其次是利用肠促胰岛素轴的药物。其中包括GLP1受体和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体的激动剂、GLP1-胰高血糖素受体激动剂、三重GLP1-GIP-胰高血糖素受体激动剂、胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）以及G蛋白偶联受体(GPCR)的激动剂。
第三类是直接或间接降低肝脏葡萄糖产生或增加肝脏葡萄糖摄取的药物。这些药物包括胰高血糖素受体拮抗剂、胰高血糖素受体mRNA特异性反义寡核苷酸抑制剂、双淀粉样蛋白-降钙素受体激动剂(dualamylin–calcitoninreceptoragonists，DACRAs)和肝选择性GKAs（图2，表3）。
第四个也是最后一个是改善胰岛素敏感性的药物。其中包括蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)mRNA反义寡核苷酸抑制剂、成纤维细胞生长因子21(FGF21)类似物、二酰基甘油乙酰转移酶1(DGAT1)抑制剂和肠细胞微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂。这一类别中的其他药物包括新型选择性过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、GLUT4促进性转运体刺激剂、核因子-κB(NF-κB)抑制剂、LYN激酶选择性变构激活剂、烟碱α7受体配体、胃饥饿素（Ghrelin）类似物、胃饥饿素（Ghrelin）-生长激素(GH)受体激动剂和激活素II-B受体调节剂以及作用机制未知的药物(imeglimin-格列美因)。
靶向肝脏代谢的药物
使用针对肝脏葡萄糖代谢的治疗剂，可降低血浆葡萄糖水平。这些药物可直接靶向肝脏，通过调节肝细胞中胰高血糖素的作用以减少肝脏葡萄糖的产生，或通过激活葡萄糖激酶以增加肝细胞对葡萄糖的摄取。或者，这些药物可以减少胰岛的胰高血糖素分泌，从而间接减少肝脏葡萄糖的产生(表3；图2)。
图2:降低肝脏葡萄糖产生或增加肝脏葡萄糖摄取的药物。
胰高血糖素受体拮抗剂和胰高血糖素受体反义寡核苷酸抑制剂均直接作用于肝细胞，降低胰高血糖素刺激的肝葡萄糖生成。而肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂会增加肝脏葡萄糖摄取。作用于β细胞的药物可间接影响肝脏葡萄糖代谢。例如，双淀粉样蛋白-降钙素受体激动剂(DACRAs)和靶向肠促胰岛素轴的药物(双或三重肠促胰岛素模拟物、胃泌酸调节素（oxyntomodulin，OMX）类似物或G蛋白偶联受体(GPCR)受体激动剂)可诱导胰岛素和/或淀粉样蛋白分泌，从而抑制α细胞分泌胰高血糖素。胰高血糖素循环水平降低导致肝葡萄糖产生的诱导作用减弱。G-6-P，葡萄糖6-磷酸；GIPR，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体；GLP1，胰高血糖素样肽1。
表3调节肝脏葡萄糖代谢的药物
DACRA，双胰淀素-降钙素受体激动剂；GKA，葡萄糖激酶激活剂；PD，药效学；PK，药代动力学；SC，皮下；T2DM，2型糖尿病。
拮抗胰高血糖素作用
无论是内源性还是外源性，胰高血糖素都会诱导肝糖原分解，从而导致葡萄糖血浆浓度快速升高。因此，可以想象阻断胰高血糖素的作用可能会改善血糖控制。作为单一药物，必须拮抗胰高血糖素在T2DM患者中的作用，以免加重高血糖。事实上，正在以多种方式实施这一战略；例如，作为直接胰高血糖素受体拮抗剂的两种药物目前处于II期试验中（DOM.19,24–32()）。此外，通过创造胰高血糖素受体的反义寡核苷酸抑制剂(一种药物在II期试验中)，RNA干扰基因治疗已用于此目的（DC42,–()）。反义RNA的使用通过阻断编码胰高血糖素受体的基因的转录来拮抗胰高血糖素的作用。
间接靶向胰高血糖素肝脏作用的另一种策略包括使用DACRA(一种药物在I期试验中，另一种在II期试验中)(表3)。DACRAs的基本原理源于利用降钙素的作用刺激β细胞上的胰淀素受体，从而导致胰淀素和胰岛素的共同分泌。胰淀素本身通过延迟胃排空（Diabetologia40,82–88(7)）以及通过抑制餐后胰高血糖素分泌（DC26,1–8()）来降低血糖浓度。尽管该组中的每种药物在降低人类葡萄糖水平方面都显示出前景，但其抑制肝葡萄糖产生的具体作用本身是假定的，尚未得到明确证明。
安全问题
需要注意的是，在使用反义寡核苷酸抑制剂的临床试验中以及在胰高血糖素受体的直接拮抗作用之后，均报告了肝脂肪变性和肝损伤血液生物标志物(转氨酶)的增加（DOM.19,–()；DOM.17,–()）。出于这些安全性考虑，已放弃了一些正在开发的化合物(例如Bay27-、MK-、MK-和LY-)。最值得注意的是，无论是通过胰高血糖素拮抗作用、GKA还是GPCR40激动剂对肝糖原分解的抑制，都会增加肝脏从头脂肪生成。这种反应的生理性质是可以预测的，但也是可以避免的，例如，通过开发避开肝脏的组织选择性药物。到目前为止，开发中的胰高血糖素受体拮抗剂不是组织选择性的，但可以设计成这样。经证实的DACRAs安全性将加强这一假设，特别是在未观察到低血糖或肝*性的情况下。开发部分和/或组织选择性胰高血糖素受体拮抗剂可能是一个值得追求的目标。
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