中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：吴丽娜，秦贵*
作者单位：医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第8期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk080106
引用本文：吴丽娜,秦贵*.SGLT2抑制剂在肥胖2型糖尿病治疗中的价值[J].中国实用内科杂志,,40(8):-.
秦贵*，主任医师、教授、博士生导师，医院内分泌及代谢性疾病科主任。兼任中华医学会内分泌学分会常委，全国性腺病学组组长，中华医学会糖尿病学分会委员，河南省糖尿病学会分会主任委员。《中华内分泌代谢杂志》《中华糖尿病杂志》等期刊编委。主持国家自然科学基金5项，承担省厅级项目10余项，获河南省科技成果进步奖二等奖4项，发表学术论文余篇，参编著作10余部。
正文如下
肥胖和2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的发病率越来越高，已成为全球重大公共卫生危机。肥胖增加多种疾病的发病风险，罹患T2DM的风险是80%~85%[1]。钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucosecotransporters，SGLTs）抑制剂是一类新型降糖药物，本文就SGLT2抑制剂在肥胖T2DM治疗中的作用加以阐述。
1 2型糖尿病与肥胖
T2DM的发病是多因素综合作用的结果，其机制特征主要是胰岛Ｂ细胞功能受损和外周胰岛素抵抗。许多因素在肥胖和糖尿病的发展中起着重要作用。研究表明二者之间存在着广泛的联系，包括胰岛素抵抗、促炎细胞因子、内皮细胞功能障碍、脂肪酸代谢紊乱，以及线粒体功能障碍和内质网应激等[2-4]。过度肥胖和脂肪分布与高胰岛素血症及T2DM密切相关，而脂肪分布可能比肥胖对T2DM发生发展的影响更大。上半身脂肪增加，尤其是内脏脂肪增加，与代谢综合征、T2DM和心血管疾病的发生有关。总的来说，内脏脂肪比皮下脂肪代谢更活跃，可产生一系列脂肪特异性细胞因子（如脂联素）和促炎细胞因子，导致代谢综合征和胰岛素抵抗[3,5]。
2 SGLT2抑制剂的作用机制
肾脏通过对葡萄糖重吸收维持人体血糖平衡。在正常生理状态下，99%以上的葡萄糖是经肾小管重吸收的，这与SGLTs的作用有关。目前已发现的SGLTs共有6种，其中SGLT2介导了肾脏约90%的葡萄糖重吸收。研究发现糖尿病患者肾小管中SGLT2表达上调，重吸收葡萄糖的能力增强，使血糖进一步增加[6]。而SGLT2抑制剂可选择性与近端小管SGLT2受体结合，从而抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，达到降糖的目的[7]。此外，SGLT2抑制剂除了降糖作用，还有一些额外获益，如降压、调脂、减体重、改善肝功能、降尿酸、降尿蛋白等[8]，从而起到心肾保护的作用。
3 SGLT2抑制剂对肥胖T2DM的降糖外获益
3.1 降低血脂、血尿酸水平 肥胖T2DM患者通常合并高脂血症，而血脂异常是心血管疾病、急性胰腺炎等发生的高危因素。研究发现SGLT2抑制剂可降低低密度脂蛋白胆固醇水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平[9]。另外，SGLT2抑制剂还可降低脂肪酸和血清三酰甘油水平。SGLT2抑制剂降血脂的机制可能为：（1）激活腺苷酸活化蛋白激酶，抑制脂肪酸合成速度；（2）肝脏脂肪氧化增强[9]。
T2DM患者合并高尿酸血症的比例越来越高，而T2DM的发病风险亦会随着血尿酸水平的升高而升高。高尿酸血症除了引起痛风性关节炎和痛风性肾病外，尿酸盐结晶还会刺激血管壁，造成动脉粥样硬化，损伤胰岛Ｂ细胞，引起胰岛素抵抗，进一步加重糖代谢紊乱。SGLT2抑制剂在增加尿葡萄糖排泄的同时可促进尿酸排出，使机体血尿酸水平间接降低10%~15%[10]。因此，SGLT2抑制剂有望成为一种新的痛风治疗方法。
3.2 改善脂肪肝 非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）与多种代谢紊乱有关，包括肥胖、高脂血症、高血压、代谢综合征和T2DM[11]。T2DM患者中合并NAFLD的比例高达55.5%[12]。SGLT2抑制剂可显著降低T2DM患者血清丙氨酸转氨酶水平、减少肝脏脂肪合成及促进分解、减轻肝脏氧化应激反应，改善肝纤维化从而延缓NAFLD的发展[11,13]。关于SGLT2抑制剂治疗T2DM合并NAFLD患者的可能机制包括：（1）减少脂肪合成，改善脂质堆积；（2）改善胰岛素抵抗；（3）改善肝脏炎症及减轻氧化应激；（4）减轻血清铁蛋白水平，改善肝纤维化。研究表明SGLT2抑制剂可能是治疗T2DM合并NAFLD患者的一种安全、有效的方法。
3.3 减轻体重 对于T2DM患者，预防体重增加，适度减重（5%≤体重减幅10%），可减少糖尿病并发症的发生，并改善心血管疾病的危险因素[2,14]。抗高血糖治疗对患者体重的控制有相当大的影响，在治疗期间常常会引起体重增加，尤其是以胰岛素为基础的治疗方案。目前市场上的降糖药物如二甲双胍、SGLT2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、葡萄糖苷酶抑制剂可促进体重减轻，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂对体重影响是中性的，噻唑烷二酮类、胰岛素促泌剂（磺脲类及非磺脲类药物）和胰岛素与体重增加有关。因此，临床医生不仅要考虑所选药物的降糖作用，还要考虑其对体重的影响，优化治疗方案。
大量研究显示SGLT2抑制剂对T2DM患者有很好的体重调节作用。一项荟萃分析显示，与安慰剂和包括二甲双胍、磺胺类和DPP-4抑制剂在内的口服降糖药相比，SGLT2抑制剂治疗可使患者体重明显减轻（减少0.9~2.5kg）[15]。SGLT2抑制剂治疗可使T2DM患者的体重1周降低1kg，连续应用24周，可使体重降低3%~5%[10]。SGLT2抑制剂的减重作用与身体总脂肪、腰围、中心性肥胖指数和内脏脂肪显著减少有关。SGLT2抑制剂的减重机制可能为：（1）增加尿糖排泄，减少体内热量，导致机体脂肪减少；（2）早期体重下降可能和渗透性利尿有关[8]。
3.4 降低血压 肥胖T2DM患者往往合并高血压，这对肾脏是双重的打击，而且高血压是糖尿病肾病患者肾功能恶化的重要因素。此外二者并存时冠心病、心肌梗死、脑梗死的发病风险进一步增高。SGLT2抑制剂在降糖的同时，有轻微的降压作用。研究发现SGLT2抑制剂可降低收缩压3~5mmHg（1mmHg=0.kPa），降低舒张压1~2mmHg[16]。一项纳入13项安慰剂对照研究的Meta分析显示，SGLT2抑制剂在T2DM合并高血压的患者中可使收缩压降低约3.6mmHg，使舒张压降低约1.2mmHg，而在正常血压的T2DM患者中可分别降低2.6mmHg和1.2mmHg，而且该分析结果提示低血压的发生风险很低[17]。SGLT2抑制剂降血压的机制尚不十分清楚，目前认为的可能机制有：（1）其有渗透性利尿作用，可减轻机体水钠潴留；（2）可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统；（3）改善血管内皮功能、血管炎症及动脉硬化程度等[18-19]。
4 小结
SGLT2抑制剂通过增加尿葡萄糖排泄发挥降糖作用，并且有调脂、降尿酸、改善脂肪肝、减重、降压等综合作用，可减轻机体代谢压力，最终可降低糖尿病患者心血管及肾脏不良事件的发病风险，为肥胖T2DM患者提供新的治疗途径。SGLT2抑制剂单独应用时低血糖发生风险低，其主要不良反应有泌尿和生殖系统感染、糖尿病酮症酸中*、骨折、恶性肿瘤等[20]。临床医生在对糖尿病患者进行个体化治疗时，需要综合考虑，规避风险，合理用药。总之，SGLT2抑制剂有良好的应用前景，但其有效性和安全性尚需要长期的临床观察进一步验证。
参考文献（略）
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