白癜风专家李从悠 http://m.39.net/pf/a_7357147.html二型糖尿病已经成为一个全球性的流行性疾患。除了在发达国家，糖尿病在经济增长较快的亚洲及其他国家中也由于肥胖症的普遍发生而呈指数增长趋势，对人类健康带来严重威胁。主要的糖尿病被分为一型和二型。一型糖尿病发病较早，因身体胰腺缺乏足够的β细胞，产生很少或甚至没有胰岛素而发病，因而又被称为胰岛素依赖性糖尿病，在所有糖尿病患者中大约占5–10%。二型糖尿病则多见于成人，因身体器官对胰岛素不敏感而引起，占所有糖尿病患者的90%。另外还有少见的一类糖尿病，包括年青的成年发病型糖尿病患者(Maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY，发病年龄25岁)。对MODY的遗传学研究，揭示了单基因变异与这两类糖尿病发病之间的相关性(图1)。迄今为止，与年青的成年发病型糖尿病相关的基因达十几个之多(表1)(ref.1)。因此MODY又被称为单基因糖尿病。
图1糖尿病类型流程图及导致年青的成年发病型糖尿病基因变异引起的的相对患病率(FirdousP.etal.FrontEndocrinol(Lausanne).May17;9
表1.导致不同的年青的成年发病型糖尿病的基因及其发生频率及发现的年代(FirdousP.etal.FrontEndocrinol(Lausanne).May17;9
二型糖尿病的发病原因却很复杂，一般认为是遗传因素和生活方式因素共同作用的结果，其中许多因素尚未确定(ref.2)。迄今为止，约个基因组区域被发现与二型糖尿病的风险有关(ref.2)。尽管如此，只有约10%的风险能被归因于遗传因素。很明显需要进一步在基因组中寻找能影响个体或群体的相关变异。下面介绍两篇相关的文章。
年，Fuchsberge等作者在自然杂志发表文章，报道了对来自北/中欧五个不同人群的约6,名2型糖尿病患者，和祖先匹配的6,名健康对照进行的外显子组测序的分析，以及对约名2型糖尿病患者和1,个人种匹配的健康对照进行的全基因组测序的分析报告(图2)(ref.3)。经过严格的质量控制，全基因组测序显示大约万个变异。其中，发生在四个基因(TCF7L2，ADCY5，CCND2和EML4)中的变异与2型糖尿病的风险显著相关。其中，与糖尿病风险相关的常见变异之前已经被确定或之前被发现发生频率很低。至关重要的一点是，该研究在调节基因表达的调节元件以及蛋白编码序列中未发现与2型糖尿病显著相关的罕见或少见变异。即使对外显子组和全基因组测序的样本数据合并，也只揭示了PAX4基因中的另外一个风险相关变异，而此变异之前也已在东亚人群中被检测到。为了扩大搜索范围，该研究组将受试人数增加到约90,个，其中有近80,个样本使用定制的外显子阵列，以期在产生较基因组测序更少的原始数据的情况下，可以分析参试者特定的编码序列中可能出现的与糖尿病相关的变异。在这个扩展的数据集中，他们发现了13个基因中的18种常见变异，但其中只有MTMR3基因中一个的变异，以前没有被全基因组关联研究所确定。因此，作者们的结论认为，几乎没有证据表明罕见或少见的遗传变异影响患二型糖尿病的风险，相反，几乎所有与人群中糖尿病显着相关的常见变异以前均由全基因组关联研究检测到。
图2变异确认及单核苷酸变异的分析结果。a.深度外显子组测序中低覆盖度基因测序检测单核苷酸变异的灵敏度。b/c.单个变异相关性分析的曼哈顿点阵图：b.对测序数据的分析（包括名患者与名对照;c.对测序数据和估算数据的综合分析(共名患者与名对照)。(FuchsbergerC.etal.Thegeneticarchitectureoftype2diabetes.Nature.;():41-47)
如果常见变异对二型糖尿病遗传风险的作用相对有限，也没有数据支持罕见和少见变异对二型糖尿病发病的贡献，那祸首隐藏在哪里?一种改进研究的方法是进行更多的全基因组测序，希望以更大的样本数量让更小的基因变异的效果能被检测出来。在最近的一篇发表于自然杂志的文章中，Flannick等作者报道了迄今为止最大型的外显子组测序分析，参试者来自5个世系(西班牙裔/拉丁裔，欧洲裔，非洲裔，东亚裔以及南亚裔)，共20,名2型糖尿病患者和24,名非糖尿病对照(ref.4)。作者们确定了外显子组范围内具有显著性的4个基因中的罕见变异(次要等位基因频率小于0.5%)在基因水平的关联性，其中包括超过30个保护免受二型糖尿病发病的SLC30A8基因中的变异，以及12个基因集中对应于二型糖尿病药物靶点的基因和来自基因敲除小鼠研究所发现的候选糖尿病发病基因。在该研究中，最强的二型糖尿病的基因水平的罕见变异解释了高达25%的常见单变异信号的遗传性。因此，作者们指出，根据已建立的T2D药物靶标中观察到的罕见变异，要达到基因水平的检测效应，样本量将需要75,-,个，这样才可能达到外显子意义的显著性。另外，本研究还显示，对诸如二型糖尿病这样有着复杂特征的疾病的研究，外显子组测序和基于阵列的全基因组关联研究是互补的(图3)。基于阵列的全基因组关联研究可以更有效率的发现基因座并作精细的基因作图，而罕见的编码变异则可以通过外显子组测序被发现。
图3外显子组测序与基于阵列的全基因组关联研究的比较。a.单核苷酸变异的相关性。b.前19个外显子组测序基因水平关联研究观察到的LVE(liabilityvarianceexplained)(红色)和前19个估算的全基因组关联研究观察到的LVE(蓝色)及两者的比例(黑色)。c.外显子组测序基因水平的分析(x轴)与以前的一个多祖系全基因组关联研究(y轴)的基因排行百分比。(FlannickJetal.Exomesequencingof20,casesoftype2diabetesand24,controls.Nature.;():71-76)
尽管迄今为止的两个大型人类基因测序研究仍然未能使我们对遗传因素对二型糖尿病的发病有多大影响得出一个明确的结论，但糖尿病强烈的家族发病倾向仍然提示，即便环境因素对糖尿病有很大的影响，我们仍然不能忽视糖尿病的遗传易感因素。美国国立卫生研究院的一些倡议，包括跨组学(Trans-omics)精准医学计划，常见疾病基因组学中心项目和个体化医疗计划，将免费提供糖尿病表型(一系列糖尿病相关性状的严重程度)的全基因组序列和相关数据。即使这种分析的预期收获很低，找到数个罕见的变异仍然可能对二型糖尿病的研究和治疗产生重大影响。
参考文献：
1.FirdousP.etal.GeneticTestingofMaturity-OnsetDiabetesoftheYoungCurrentStatusandFuturePerspectives.FrontEndocrinol(Lausanne).;9():1-13
2.LangenbergC.andLottaLA.Genomicinsightsintothecausesoftype2diabetes.Lancet;:–.
3.FuchsbergerC.etal.Thegeneticarchitectureoftype2diabetes.Nature.;():41-47.
4.FlannickJetal.Exomesequencingof20,casesoftype2diabetesand24,controls.Nature.;():71-76.
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