继发性糖尿病

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妊娠期糖尿病与肠道菌群关系的研究进展 [复制链接]

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妊娠期糖尿病的病因尚不明确。近期研究发现,肠道菌群在体内的平衡被打破,会导致人体代谢以及免疫系统功能发生紊乱,最终可能导致妊娠期糖尿病。已知多种因素可以影响肠道菌群的变化,其中饮食和抗生素暴露是影响肠道菌群的主要因素。从肠道菌群变化的角度出发,采取个性化膳食指导、科学使用抗生素、适当摄入益生元和益生菌等防治妊娠期糖尿病,可能是有效的途径。糖尿病,妊娠;胃肠道微生物组;脂肪酸类,挥发性;有益菌种。基金项目:医院医院临床技能与临床创新三年行动计划项目(SHDCCRB)妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)的发病率呈逐年上升趋势,在世界范围内的发病率为2.31%-17.5%。按照国际糖尿病与妊娠研究组(InternationalAssociationoftheDiabetesandPregnancyStudyGroups,IADPSG)的标准,我国GDM发病率约为17.5%。GDM的病因尚不明确,可能与遗传因素、炎症因素、胰岛素抵抗等有关。近年来研究发现肠道菌群紊乱与GDM的发病有一定的关系。现综述如下。一、肠道菌群概述寄生在人体身上的微生物可达万亿个,人体微生物群也会经历从不成熟期到成熟期的发展。所有这些微生物组合在一起,构成人体微生物群系。肠道微生物群是人体内最庞大、最复杂、最重要的微生物群,99%以上是细菌。成人肠道内细菌总量达万亿个,是人体细胞数量的10倍,经宏基因组测序发现,成人肠道菌群的基因总量是人类基因组的倍,在健康成人的肠道菌群中,99%以上的菌群属于厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)及放线菌门(Actinobacteria),并且这些菌群与人体的物质代谢、生长发育、免疫调节息息相关。人类结肠中肠道菌群的能量来源于小肠中未消化吸收的碳水化合物,肠道菌群可将上述物质分解为短链脂肪酸(short-chainfattyacid,SCFA)和胆汁酸等小分子物质,在获得能量的同时也为宿主提供能量,维持能量平衡,同时代谢产物又可以影响肠道菌群。二、妊娠期肠道菌群特征整个孕期,孕妇的肠道菌群是动态变化的。研究发现,在早孕期(孕10-15周),正常健康孕妇的肠道菌群拥有较高的α多样性,门水平主要由拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门组成,拟杆菌门为主要优势菌门;属水平,主要由较多的副沙门氏菌(Parasutterella)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides)、巨球型菌(Megasphaera)、小类杆菌(Dialister)和瘤胃球菌(RuminococcaceaeUCG//)组成[9]。丰度增加的拟杆菌、葡萄球菌(Staphylococcus)、肠杆菌(Enterobacteriaceae)、大肠埃希菌(Escherichiacoli)和丰度减少的双歧杆菌(Bifidobacterium)、黏液艾克曼菌(Akkermansiamuciniphila)与孕期体重增加正相关;妊娠早期与代谢有关的布劳特氏菌(Blautia)的相对丰度与宿主肠道壁屏障的完整性和胰岛素的敏感性负相关,但与妊娠期体重增长正相关。妊娠早期产生丁酸盐的粪杆菌(Faecalibacterium)丰度增加,有助于增加免疫调节T细胞(regulatoryTcells,Treg)的数量,从而减轻了母体对胎儿的排斥,对维持妊娠有重要作用。有研究发现,在孕中期健康孕妇的肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门组成。厚壁菌门和放线菌门丰度相对较高,为优势菌门,拟杆菌门相对丰度低于GDM组,α多样性也较高。在科和属水平,肠杆菌科以及肠球菌科(Staphylococcus)相对丰度较低,双歧杆菌、拟杆菌、雷沃氏菌(Roseburia)、艾克曼菌(Akkermansia)丰度较高。吉米菌属(Gemmiger)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、梭菌目(Clostridiales)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)是血糖正常孕妇的生物标志物。Crusell等发现,在孕晚期(29-33周),血糖正常孕妇与GDM孕妇肠道菌群的α和β多样性无明显差异,2组门水平上主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成,丰度约占总菌群的90%,而属水平上主要由拟杆菌属组成。在孕晚期,机体通过分解代谢产生的孕酮、雌二醇和胎盘泌乳素参与胰岛素和瘦素抵抗,确保高水平的母胎葡萄糖转移,维持胎儿正常生长发育。而肠道菌群可通过调节能量摄入、免疫系统及脂质代谢,影响机体的代谢。有研究发现,低亚油酸饮食组小鼠在妊娠初期布劳特氏菌丰度相对整个妊娠周期来说是较高的,随着妊娠的进展,布劳特氏菌数量呈下降趋势,这与之前的一项针对正常健康人群的低脂饮食组研究结论一致。此外已有研究证实,布劳特氏菌可以产生与胰岛素抵抗有关的SCFA。另外在动物实验中,通过检测妊娠和非妊娠小鼠孕前和产后粪便样本发现,21种菌属的相对丰度存在差异。与非妊娠组相比,在妊娠小鼠肠道内,艾克曼菌、梭菌(Clostridium)和双歧杆菌等菌群的丰度增加。三、GDM孕妇肠道菌群变化1.GDM孕妇孕早期肠道菌群的特点:一项研究发现,在孕中期诊断为GDM的孕妇,其孕早期肠道菌群在门水平按照相对丰度依次由拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门等组成,其中优势菌拟杆菌门丰度高于血糖正常孕妇;在属水平,厚壁菌门毛螺菌科(Lachnospiraceae)下的菌属Eisenbergiella、Tyzzerellat和LachnospiraceaeNK4A的相对丰度显著高于血糖正常的孕妇。毛螺菌科和瘤胃菌科是能量代谢方面的优势菌科。研究发现,瘦素与毛螺菌科和瘤胃菌科丰度成正相关,这2种菌科分解膳食纤维产生丁酸盐,但当这2种菌科丰度异常增多时,会通过增加SCFA的利用率导致宿主能量摄入过度,引发肥胖。厚壁菌门下的瘤胃菌科和毛螺菌科与口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT)服糖后1h血糖水平负相关,而同属于厚壁菌门下的肠球菌科及放线菌门下的萨特氏菌科(Sutterella)与OGTT服糖后1h血糖水平正相关。以硫酸化多糖喂食小鼠研究发现,LachnospiraceaeNK4A丰度增加且与胆汁酸分泌正相关。高脂饮食小鼠LachnospiraceaeNK4A丰度降低且与甘油三酯水平负相关。改为均衡饮食后,LachnospiraceaeNK4A菌属丰度和正常均衡饮食小鼠一致,由此推断该菌属是潜在的益生菌。属于变形菌门的副沙门氏菌、拟杆菌门的狄氏副拟杆菌、厚壁菌门的巨球型菌、小类杆菌、瘤胃球菌-UCG//、嗜木聚糖真杆菌(Eubacteriumxylanophilumgroup)和挑剔真杆菌(Eubacteriumeligensgroup)在GDM孕妇孕早期相对丰度较低,其中副沙门氏菌、狄氏副拟杆菌和瘤胃球菌-UGG丰度与空腹血糖水平负相关,小类杆菌与空腹胰岛素水平负相关。瘤胃球菌-UGG、瘤胃球菌-UGG、巨球型菌、小类杆菌和副沙门氏菌与赖氨酸代谢、氮素代谢负相关。GDM孕妇的这2种代谢少于血糖正常人群。功能代谢分析发现,GDM组肠道菌群膜转运和能量代谢途径、脂多糖和磷酸转移酶系统途径丰富,而氨基酸代谢途径物质含量较低。2.孕中期GDM孕妇肠道菌群特点和相关机制:Cortez等研究发现,GDM孕妇在孕中期肠道菌群依次主要由门水平的厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门组成,厚壁菌门丰度高于血糖正常孕妇,血糖正常孕妇拥有丰度较高的拟杆菌门,进一步研究发现GDM孕妇厚壁菌门与拟杆菌的比值明显高于血糖正常人群。Santacruz等也发现GDM孕中期拟杆菌丰度较低。这些研究发现与孕早期GDM孕妇肠道菌群门水平构成刚好相反。但也有研究表明,我国GDM孕妇孕中期含有丰度较高的拟杆菌门及丰度较低的厚壁菌门和放线菌门,并认为拟杆菌、小杆菌、弯曲杆菌(Campylobacter)是GDM孕妇的生物标志物。这些不同的研究结论可能与地域环境不同相关。Crusell等研究发现,mGDM孕妇拥有较多同属于厚壁菌门下的毛螺菌科,该发现与早孕期结论一致。同属于毛螺菌科下的瘤胃菌属(Ruminococcus)和毛螺菌种(Lachnospiraceae),氨基酸球菌科的考拉菌属(Phascolarctobacterium)和克里斯滕森菌科的克里斯滕森菌属(Christensenellaceae)在GDM孕妇中的丰度较高。在属水平,GDM孕妇瘤胃球菌、优杆菌(Eubacteriaceae)、普氏菌(Prevotella)丰度较高;此外,GDM孕妇狄氏副拟杆菌、小类杆菌和挑剔真杆菌相对丰度低于血糖正常孕妇。不平衡的厚壁菌门与拟杆菌比值可导致肠道微生态失调。肠道菌群紊乱与代谢异常之间的机制主要有肠道穿透性改变,脂多糖吸收异常,短链脂肪酸产生异常,一级胆汁酸向二级胆汁酸转化异常,细菌*性物质(如三甲胺、氮氧化物等)含量增加等。人类结肠细菌主要发酵产物是SCFA。SCFA主要包括丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐、甲酸盐,能够发挥多种生理生化功能,可以激发G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors,GPRs)如GRP41和GPR43,促发肠道激素的分泌。例如,肠上皮L细胞分泌胰高血糖素样肽-1和YY肽重组蛋白,并通过脂肪细胞分泌瘦素,降低食欲,增加胰岛素敏感性。丁酸盐是SCFA中最重要的成分,可通过调节肠道上皮细胞之间的紧密连接,维持肠道的完整性,还可以作为结肠细胞的关键能源物质,在代谢性疾病中通过充当2/3的游离脂肪酸受体的配体,维持葡萄糖稳态。丁酸亦可以调节海马内脑源性神经营养因子的表达,也可以激活成纤维生长因子-21,进而激活MARK通路,促进脂肪生成和甘油三酯堆积。当产生SCFA的菌群,如放线菌门下的双歧杆菌、厚壁菌门下的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、梭菌(Clostridium)和乳酸菌(Lactobacillus)等增多时,菌群产生的过量SCFA对胰岛素增敏剂胰高血糖素样肽-1的分泌有直接作用。例如,SCFA依赖的游离脂肪酸(freefatacid,FFA)-2和FFA-3可直接刺激胰高血糖素样肽-1的释放,通过这种肠促胰岛素作用,可以直接参与血糖水平的调节,FFA-2、FFA-3是胰岛β细胞数量的正反馈调节物质,可促进胰岛素的分泌。疣微菌门(Verru
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