CVOT证据：二甲双胍再放大招，MACE风险各个击破！
在降糖药物的心血管结局试验（CVOT）中，主要心血管不良事件（MACE）的发生风险通常设定为试验终点。常见的MACE包括心肌梗死、卒中、心力衰竭（HF）、心血管死亡等。糖尿病患者的心血管风险显著升高[1]，MACE风险到底怎么破？选用具有降低MACE风险的降糖药物，无疑是重要的手段之一。作为2型糖尿病（T2DM）的基础治疗药物，二甲双胍在降低各个MACE风险方面积累了众多循证证据，为临床实践提供了参考。减少T2DM患者的卒中风险台湾一项回顾性队列研究比较了接受二甲双胍治疗（n=10,）和接受其它降糖药物（n=3,）治疗的T2DM患者卒中的发生风险[2]。结果发现，与其它降糖药物相比，二甲双胍显著降低卒中风险（9.2%vs17.5%，p0.），在校正年龄、性别、高血压、房颤等因素后，二甲双胍与未来卒中事件发生风险的下降显著相关（校正HR0.;95%CI:0.-0.,P＜0.）[2]。而且，在合并卒中风险因素（高龄、合并高血压、房颤等）的患者中，二甲双胍的保护效应更显著[2]。另一项研究纳入80例急性卒中的T2DM患者，随机给予联合二甲双胍（n=40）或胰岛素（n=40）治疗2周，结果发现，与单用胰岛素相比，二甲双胍联合胰岛素治疗合并急性卒中的T2DM患者，神经功能得到了显著改善，包括NIHSS评分、MMSE评分、ADL评分显著改善[3]。显著减少T2DM患者的因HF住院和再入院风险一项纳入34,例T2DM患者的系统综述表明，与磺脲类等其它降糖药物相比，二甲双胍显著降低合并HF的T2DM患者全因死亡风险（汇集校正风险评估：0.80;0.74-0.87；p0.）和全因住院风险（汇集校正风险评估：0.93；0.89-0.98;p=0.01）和HF再入院风险（汇集校正风险评估：0.92；0.86-0.98；p=0.01）[4]。显著减少T2DM患者的心梗事件发生率，并有延续效应一项双盲研究对36例合并HF的糖尿病前期患者进行研究，与安慰剂相比，二甲双胍治疗与心肌耗氧下降和工作代谢指数增加相关，相当于相对心肌效率增加了20%[5]。显著降低急性冠脉综合征（ACS）和冠状动脉疾病（CAD）的T2DM患者的全因死亡率、心血管事件发生率、心血管死亡率台湾一项研究纳入1,例接受口服降糖药治疗且合并ACS的T2DM患者，在倾向性评分后，将使用二甲双胍的患者（n=）与未使用二甲双胍的患者（n=）进行配对。在主要分析中，接受二甲双胍治疗的患者,其全因死亡率更低（校正HR0.50；95%CI0.26-0.95）[6]。另一项随机对照研究纳入68例CAD合并胰岛素抵抗和/或糖尿病前期患者，给与二甲双胍缓释片（每日mg）或安慰剂治疗1年[7]。主要终点为左心室心肌质量指数（LVMI）的变化[7]。在意向性分析集中，二甲双胍较安慰剂显著降低LVMI（绝对平均差异-1.37；95%CI:-2.63--0.12,P=0.）[7]。同时，二甲双胍也显著改善左室肥大（P=0.）、降低氧化应激标志物浓度（P=0.04)等[7]。显著降低T2DM患者的冠状动脉粥样钙化二甲双胍对于动脉粥样硬化的标志物也有一定影响。在平均随访14年后，对糖尿病预防项目（DPP）及其随访结局研究（DPPOS）中的2,例糖尿病前期患者进行冠状动脉钙化（CAC）测定[8]。研究发现，无论男女患者，生活方式干预和安慰剂治疗在CAC方面无差异。与安慰剂相比，对于使用二甲双胍的男性，其CAC的严重程度更低（P=0.04），CAC的表现更少（P=0.02），且这种效应不受人口统计学、人体测量、代谢因素、糖尿病发展和是否使用他汀影响[8]。现将上述研究结论总结于表1。表1二甲双胍对于各个MACE结局的影响梁琳琅教授点评与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管疾病（CVD）发生风险明显升高[1]。比如冠心病风险增加1.6倍，出血性卒中增加56%[10]。这些CVD包括冠心病、脑动脉疾病、充血性HF等[10]，它们也是临床试验中通常设定的MACE。从上述研究看，二甲双胍可以降低T2DM患者卒中风险、HF的住院风险，以及合并ACS时的全因死亡风险。即使是糖尿病前期患者，其心、脑血管疾病发生风险即全因死亡风险也显著增加[14]。正文的多个研究还告诉我们，在糖尿病前期患者中，二甲双胍也能带来心血管获益。虽然在我国尚未批准二甲双胍用于糖尿病前期，但可以认识到的是，尽早将二甲双胍作为T2DM患者的基础治疗，且尽可能保留于治疗方案中，是降低MACE风险、让患者尽早获益的一个“大招”。值得注意的是，对于合并HF的T2DM患者，二甲双胍并非绝对禁忌症，二甲双胍说明书已于年做了修改，明确表示稳定性慢性HF患者可以使用二甲双胍。年美国糖尿病学会指南则建议，对于患有稳定性充血性HF的T2DM患者，若估算肾小球滤过率＞30ml/（min·1.73m2），可以使用二甲双胍[12]。专家简介梁琳琅教授
医院内分泌科主任、主任医师、教授
医学博士、研究生导师
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员
中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会常委
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学会继发性骨质疏松学组委员
中华医学会糖尿病学分会糖尿病和肥胖学组委员
全*医学科技委员会内分泌专业委员会常委
全*医学科技委员会微循环疾病学会常委
原沈阳*区内分泌代谢专业委员会主任委员
辽宁省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会主任委员
辽宁省医学会糖尿病学会常委
中国糖网筛防工程辽宁省专家委员会副主任委员
沈阳医学会内分泌专科分会主任委员
中国实用内科杂志、解放*医学杂志、临床*医杂志等编委
参考文献：
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