编译/甘雨来
▼孕期糖尿病
孕期糖尿病是女性妊娠期间最常见的合并症之一，随着营养条件改善，近20多年来孕期肥胖和糖尿病的发病率在全球范围内有所增加，在美国孕妇中，糖尿病的患病比例约为10%[1]。孕期糖尿病按其发生的时间可以大致分为两类：糖尿病合并妊娠（妊娠前已有糖尿病）和妊娠期糖尿病（GDM，即妊娠后首次发病的糖尿病）。
众所周知，妊娠期间血糖控制不良会增加一些较严重的不良孕产事件的发生风险，比如先兆子痫、巨大儿、早产、死产等。通常认为，孕期糖尿病对后代的不良影响与母亲血糖水平和胎儿暴露于高血糖环境的时长有关。
除了上述不良孕产事件，近年的研究还发现孕期糖尿病可能会对后代的健康带来更加长远的影响：基于慢性疾病的发育起源学说，宫内环境可能作用于胎儿的发育关键期，曾暴露于孕期糖尿病的孩子将来罹患某些代谢性疾病和心血管疾病的风险可能有所增加[2]。
胎儿肺的发育始于妊娠的第3周并一直持续到孩子出生以后，胎肺发育受到妊娠期间及出生后各种环境因素的影响。那么，孕期糖尿病是否与胎肺发育和后代发生某些呼吸系统疾病有关呢？让我们看看最新的研究结果是怎么说的。
▼新生儿呼吸窘迫综合征
新生儿呼吸窘迫综合征（respiratorydistresssyndrome，RDS）旧称肺透明膜透明膜病，是早产儿死亡的主要原因之一。RDS的主要发病机制为因不成熟胎肺中表面活性物质缺乏导致肺泡塌陷、呼吸窘迫，内皮细胞损伤造成血浆蛋白渗出及透明膜形成。肺泡表面活性物质缺乏与胎肺发育不成熟有关，因此RDS最常见的危险因素是早产。
研究发现，孕期糖尿病与RDS的发生之间有较为明确的关系。一方面，孕期糖尿病会增加胎儿早产的风险，从而间接增加其生后发生RDS的可能。另一方面，在控制了出生孕周等混杂因素之后，研究者发现孕期糖尿病依然会显著增加新生儿发生RDS的风险（RR=5.6，P0.）[3]。
之后的研究也显示孕期糖尿病与羊水中磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol）的延迟出现有关[4]，后者是表面活性物质的重要脂质成分之一，也是胎肺成熟的重要标志，这意味着孕期糖尿病可能会造成胎肺成熟延迟，进而增加出生后RDS的风险。
在机制方面，研究发现曾暴露于高血糖水平的新生儿出生时脐带血内的胰岛素水平普遍升高，而胰岛素本身可能会抑制表面活性物质蛋白B和C在体外上皮细胞中的表达。
▼先天性膈疝
先天性膈疝（congenitaldiaphragmatichernia，CDH）是一种罕见的出生缺陷，其主要特点是新生儿膈肌发育不全导致腹腔内容物疝入胸腔，患儿往往合并严重的肺发育不良。
研究发现糖尿病合并妊娠与先天性膈疝的发生显著相关：年一项纳入名婴儿的有关糖尿病与出生缺陷的研究提示糖尿病合并妊娠与CDH显著相关（OR4.70,95%CI:1.02-21.60）；年一项包括名CDH患儿和名健康对照的队列研究显示这种关联更加强烈（OR12.53,95%CI:2.40-65.43）。
这种关联背后隐藏的机制尚未明确，但这一发现提示母亲在孕期的某些代谢因素（如血糖水平）可能会导致胎儿发育相关基因的表达失衡。遗憾的是上述研究仅涉及了糖尿病合并妊娠患者，而没有研究GDM患者与CDH发生的关系。
▼儿童喘鸣
喘鸣（wheezing）是婴幼儿呼吸系统疾病的一种常见症状，在美国2-3岁儿童中患病率约为26%，9-11岁儿童中患病率约为13%。在3岁以前，1/3的儿童至少有过一次急性喘鸣发作。
儿童喘鸣可能是良性自限的，但也可能提示存在严重的呼吸系统疾病。孕期糖尿病与儿童喘鸣性疾病的关系并不十分明确。年一项整合了欧洲14个不同出生队列（n=）的数据分析研究显示，孕期糖尿病与家长自述的2岁以下儿童的喘鸣发作无显著相关。
年意大利一项纳入名儿童的研究发现，孕期糖尿病与6-7岁儿童中持续喘鸣的出现显著相关（OR1.84,95%CI:1.06-3.20）。孕期糖尿病与儿童喘鸣性疾病的关系尚有待进一步研究证实。
▼儿童哮喘
哮喘（asthma）是儿童期最常见的慢性疾病之一，其在美国儿童中的发病率约为9.3%，全球6-14岁儿童中的平均发病率约为14%。有关儿童哮喘的发育起源学说的研究很多，但关于孕期糖尿病是否是儿童哮喘的危险因素之一，目前已有的研究结果较少。
本文作者回顾的四篇相关文献都发现孕期糖尿病会显著增加儿童期哮喘的发病风险，尽管风险增加的程度并不十分高。例如，年瑞典一项纳入超过万儿童的大型人群研究发现暴露于孕期糖尿病可能增加儿童期因哮喘入院率（OR1.19,95%CI:1.12-1.28）；年芬兰一项包括了万儿童的研究显示在32-34孕周出生的早产儿中，曾暴露于孕期糖尿病的儿童在7岁之前被诊断为哮喘的风险显著升高（HR1.62,95%CI:1.02-2.58）。
机制方面，在哮喘的发病过程中，胎儿缺氧和免疫失衡被认为是两种最重要的致病环节，而现有的研究证实这两种因素均与孕期糖尿病相关。遗憾的是，这四项研究均没有明确区分糖尿病合并妊娠和GDM这两种不同的情况。
▼总结
从现有的研究来看，比较明确的结论是孕期糖尿病会造成胎肺成熟延迟并增加新生儿发生RDS的风险，这一结论在孕期糖尿病的老鼠模型中也得到了证实。
此外，一些研究还显示糖尿病合并妊娠与先天性膈疝的发生显著相关。关于孕期糖尿病与儿童喘鸣性疾病、儿童哮喘之间的关系，目前不同的研究得到了一些相反的结论，或者风险增加得并不十分显著，因此还需要更长期的观察及更多的数据来证实。
资料来源
[1]AzadMB,etal.Diabetesinpregnancyandlunghealthinoffspring:developmentaloriginsofrespiratorydisease.Paediatr.Respir.Rev.(),