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导读：郭立新、潘琦教授团队于DiabetesObesMetab杂志发表的一项研究，全面评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂用于1型糖尿病（T1DM）治疗时的安全性问题。
SGLT-2抑制剂已被广泛应用于2型糖尿病（T2DM）的治疗，但有关其是否能够联合胰岛素治疗T1DM目前仍存在争议，尤其是在安全性方面。
年，全球的糖尿病患者人数达到了4.亿，其中儿童和青少年糖尿病患者达万。迄今为止，T1DM的标准治疗方法为胰岛素治疗，多项研究已经证实了这种方法的有效性。不过，胰岛素治疗会带来多种副作用如低血糖、体重增加等，长期来看可能导致并发症风险增加。
最近的meta分析表明SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗可发挥良好的效果。然而，这些研究的不足之处在于对安全性的探究不够全面，只探讨了使用SGLT-2抑制剂治疗的T1DM患者发生酮症酸中*和低血糖的风险，并没有对其他风险进行全面评估。为此，来自我国的科研人员就SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时的安全性问题，进行了全面的评估。
本项研究近期发表于DiabetesObesMetab杂志，通讯作者为郭立新教授和潘琦教授。
研究设计及不良事件定义
研究人员于Pubmed、Embase和Cochrane数据库进行了文献检索，使用的关键词包括“1型糖尿病”、“SGLT-2抑制剂”和“随机化”，对于文献没有语言限制，截止日期为年3月5日。随后对筛选出的研究进行了meta分析，以评估联合SGLT-2抑制剂治疗T1DM时的不良事件风险（如严重低血糖、任何原因导致的停药、心血管事件、肝损伤、肾脏事件等），当I^2＞25%时结果被认为存在高度异质性。
文献入选基本标准：（1）SGLT-2抑制剂的干预时间＞16周；（2）接受干预的患者人数＞；（3）评估以随机对照试验的方式进行；（4）研究充分评估了使用或潜在使用SGLT-2抑制剂治疗T1DM患者的安全性；（5）研究包括以下任何结果的可靠数据：DKA、心血管事件、泌尿道感染、生殖系统感染、任何事件导致停药、低血糖、肾脏事件、肝损伤、骨折以及其他严重不良事件等。排除标准：无可用于RCT分析数据、经验性meta分析、病例报告、接受药物干预持续时间少于16周和信息不足的报告被排除在外。
文献筛选流程见下图。
图1文献筛选流程
?严重低血糖事件包括：参与者出现昏迷、抽搐、低血糖昏迷、低血糖发作、低血糖脑病、意识丧失和休克低血糖，严重低血糖也被定义为需要别人帮助的低血糖事件。
?任何原因导致的停药包括：患者出现任何导致停药的不良事件、低血糖、严重低血糖、糖尿病酮症酸中*、尿路感染、生殖道感染、腹泻、血容量降低、腕部骨折等。
?心血管事件包括：复发性心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常、心血管原因死亡等。
?肝损伤：实验室确认的肝功能异常。
?肾脏事件：急性肾功能肾衰、肌酐尿减少、无尿、氮质血症、半胱氨酸蛋白酶抑制物C异常、血肌酐异常、糖尿病终末期肾病、肾小球滤过率异常、血尿素异常、尿*症昏迷、肾纤维化等。
对用药时长和剂量大小的亚组分析：就安全性结果与SGLT-2i的干预时间（＞6个月和≤6个月）和剂量（低剂量：卡格列净mg，达格列净5mg，索格列净mg，恩格列净10mg；高剂量：卡格列净mg，达格列净10mg，索格列净mg，恩格列净25mg）的相关性进行了亚组分析。
研究结果如下。
SGLT-2i的使用或导致酮症酸中*风险升高
Meta分析显示，与对照治疗组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时与酮症酸中*风险显著增加相关（OR4.34，95%CI2.37-7.96，P＜0.，I2=18%）。
图2酮症酸中*风险评估森林图
任何原因导致的停药风险升高
Meta分析显示，与对照治疗组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时与任何原因导致的停药风险增加显著相关（OR1.76，95%CI1.34-2.31，P＜0.，I^2=0%）。
图3任何原因停药风险评估森林图
生殖系统感染风险升高
Meta分析显示，与对照治疗组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时与生殖系统感染风险增加显著相关（P＜0.，OR3.64，95%CI2.82-4.70，I^2=0%）。
图4生殖系统感染风险评估森林图
血容量降低风险升高
Meta分析显示，与对照治疗组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时或与血容量降低风险增加显著相关（OR2.10，95%CI1.23-3.59，P=0.，I^2=4%）。
由于SGLT-2抑制剂可以限制肾脏重新吸收葡萄糖的能力，使得过量的葡萄糖经尿液排出，从而降低血糖水平，但葡萄糖的渗透性利尿可同时引起血容量降低。虽然大规模的临床试验和上市后安全监测并未表明SGLT-2i的使用会带来铭心啊血容量降低相关不良反应的增加，但SGLT-2抑制剂不能用于低血容量患者，而对于服用利尿剂的患者、老年患者和肾功能受损的患者在使用SGLT-2抑制剂时，尤其要注意细胞外容量的降低状况。
图5血容量降低风险评估森林图
腹泻风险升高
Meta分析显示，与对照治疗组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时或与腹泻风险增加显著相关（OR1.64，95%CI1.14-2.36，I^2=0%）。而后续的亚组分析显示，SGLT-2i的剂量差异会伴随腹泻风险的明显不同，即在高剂量组中观察到了腹泻风险的显著增加，但在低剂量组并未观察到这种显著相关性。
图6腹泻风险评估森林图
SGLT-2i的使用与以下事件风险增加无关
Meta分析显示，与对照治疗组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗时与以下事件风险增加无关：
?心血管事件：（OR1.02，95%CI0.47-2.20，P=0.96，I^2=0%）；
?骨折：（OR0.86，95%CI0.58-1.28，P=0.46，I^2=0%）；
?严重低血糖：（OR1.05，95%CI0.64-1.71，P=0.85，I^2=0%）；
?尿路感染：（OR1.07，95%CI0.87-1.32，P=0.51，I^2=0%）；
?肝损伤：（OR1.22，95%CI0.57-2.61，P=0.61，I^2=0%）；
?肾脏事件：（OR1.04，95%CI0.58-1.87，P=0.89，I^2=0%）。
关于骨折风险：年，FDA发出警告称，卡格列净的使用可能与患者骨折风险增加（4.0%vs.2.6%）有关。这一担忧源于一项为期两年的CANVAS研究：在此项研究中，与对照组相比，卡格列净增加了骨转换率，降低了全髋关节骨密度。
推测可能机制包括：血清磷酸盐水平轻度升高、维生素D水平降低、低血压和/或糖尿病并发症。然而，在其他类似的以卡格列净为基础评估治疗效果的研究中，未发现血清PTH、维生素D和血清/尿钙水平的变化。因此，目前还不清楚这些发现是偶然发生的，还是卡格列净所特有的。但是Blau等进行的一项的随机交叉研究发现，卡格列净可以诱导血清磷的增加，从而引起PTH和1，25-二羟维生素D的变化，这可能会对骨骼健康产生不利影响。另一项研究发现，达格列净增加了血清磷酸盐和血浆PTH，并且这种效应与eGFR的无关。
本项meta分析结果显示T1DM使用SGLT-2抑制剂并未带来患者骨折风险增加。因此，考虑到SGLT-2抑制剂的骨折风险仍不确定，对于骨折高危人群（如绝经妇女或骨质疏松患者）来说，尤其要慎重考虑SGLT-2抑制剂的使用。
用药时长和剂量的不同是否会影响安全性结果？
为了评估用药时长（＞6个月组和≤6个月组）和用药剂量（高剂量组、低剂量组，见上文）的不同是否会带来安全性的明显不同，科研人员进行了亚组分析：
结果显示，用药时长的不同未带来安全性的明显差异；但用药剂量不同，使得个别安全性结果发生了显著变化：高剂量组腹泻发生率显著升高（OR1.81，95%CI1.23-2.67，P=0.，I^2=0%），而在低剂量组中未观察到这种显著相关性（P=0.34）。
讨论与小结
研究优势：首先，先前的相关meta分析主要目的集中在于治疗效果，这些meta分析只评估了酮症酸中*、低血糖和尿路感染的风险，忽略了其他严重及明显并发症（包括心血管风险、骨折、肝肾受损等），本项研究进行全面的安全评估；另一个优势是本项研究纳入了大规模的临床研究，这使得我们的结果更加可信。
研究局限：本项研究的局限性在于，由于纳入的研究中缺乏相关数据，研究没有对生殖系统感染风险进行性别分析。同时，对于SGLT-2抑制剂能否用于T1DM患者，我们还不能得出明确的结论。
总之，本项研究表明，与对照组相比，SGLT-2抑制剂用于T1DM的治疗时，与酮症酸中*、生殖系统感染、血容量降低和任何原因导致的停药事件风险增加显著相关，但对心血管事件、骨折、严重低血糖、尿路感染、肝损伤和肾脏事件无显著不良影响。未来仍需要对其短期和长期的安全性进行进一步的评估。
作者认为，尽管SGLT-2i用于T1DM的联合治疗具有一定的前景，但处方前需要谨慎考虑（小编按：我国尚未批准SGLT-2抑制剂用于T1DM治疗）。
医脉通编译整理自：WangW，ZhangL，PeiX，PanQ，GuoL.EvaluationofthesafetyofSGLT-2inhibitorsfortreatingpatientswithtype1diabetes[J].DiabetesObesMetab..DOI:10./dom..
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