中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：严婕妮，陈阳，杨涛
作者单位：南京医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第1期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk010103引用本文：严婕妮,陈阳,杨涛.1型糖尿病的非胰岛素辅助降糖治疗[J].中国实用内科杂志,,40(1):11-18.
杨涛，主任医师、教授、博士生导师。南京医院医院内分泌科主任。兼任中华医学会内分泌学分会常委，免疫内分泌学组组长。中国老年医学学会内分泌代谢分会常委，老年胰岛代谢学术工作委员会主委。江苏省医学会内分泌学分会主任委员，江苏省内分泌代谢病质控中心主任。DiabetesResearchandClinicalPractice副主编，《中华内分泌代谢杂志》《中华糖尿病杂志》编委。
正文如下
1型糖尿病（T1DM）是一种以自身免疫介导B细胞破坏，从而导致胰岛素分泌减少或胰岛素绝对缺乏为特征的疾病，疾病的发生可能与自身免疫失调或环境因素有关。从免疫学角度来看，T1DM是调节性T淋巴细胞（Treg细胞）功能下降与炎性细胞因子如白细胞介素（IL）-1β，IL-6，IL-17和干扰素（IFN）-γ产生增加导致Th17细胞的炎性活性增加之间的失衡导致的[1]。另一方面是由于带有B细胞抗原肽的抗原提呈细胞（APC）迁移到胰腺淋巴结后与自身反应性CD4+T淋巴细胞相互作用，进而介导自身反应性CD8+T细胞的活化。活化的CD8+T细胞返回胰岛，裂解B细胞，并且在主要组织相容性复合体I（MHCI）类分子上表达自身抗原。固有免疫细胞（巨噬细胞，NK细胞和中性粒细胞）释放的促炎性细胞因子和活性氧，进一步加剧了B细胞的破坏[2]。胰岛B细胞特异性自身免疫抗体谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA2A）、锌转运体-8自身抗体（ZnT8A）等是目前诊断该疾病的重要血清学标志物，并且自身抗体阳性的数量与1型糖尿病的病程进展呈现正相关[2]。
各个国家或地区的T1DM发病率差异很大，据统计，东亚人和美洲印第安人的发病率最低，为（0.1~8）/10万人年，芬兰人发病率最高，为64.2/10万人年[3]。根据翁建平教授团队的全国性流行病学调查研究发现，在中国1型糖尿病的发病率为1.01/10万人年（95%CI0.18~1.84），其中0~14岁人群中发病率为1.93/10万人年（95%CI0.83~3.03），15~29岁发病率为1.28/10万人年（95%CI0.45~2.11），30岁及以上是0.69/10万人年（95%CI0.00~1.51），据估计每年中国将新增1.3万余例新诊断T1DM患者[4]。由翁教授团队研究数据可见，在全世界范围内，中国的1型糖尿病发病率很低，尽管如此与20年前相比发病率还是有所增加。相较于成人，儿童及青少年T1DM患者依从性差，因此家长和医疗机构面临着更加严峻的挑战。
T1DM起病急剧，且患者体内胰岛素绝对缺乏，因此，胰岛素治疗是目前最广泛认可的治疗方式。但是胰岛素治疗仍存在一定不足，不仅存在着体重增加、低血糖发生、胰岛素需要量增加等副反应，而且不能阻止或延缓胰岛功能进行性破坏，从而导致T1DM患者难以维持理想的血糖控制目标。严格的血糖控制可以减少大血管、微血管并发症的发生，但是糖尿病患者的治疗目标不应只局限于血糖控制效果，还应注重生活质量的提高，因此减少心血管高危因素、避免心血管事件发生、延缓微血管并发症进展等指标也应纳入评估治疗方式优劣的范围之内[5]。在本文中，我们提出了胰岛素治疗外的非胰岛素辅助降糖治疗方式，通过总结其降糖机制分类，详细阐述了它们在T1DM辅助治疗中所起的作用。
1 降低血糖，减少血糖波动
1.1 抑制肾小管葡萄糖重吸收 钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）是介导小肠和肾脏葡萄糖重吸收的重要转运载体，其中SGLT-1、SGLT-2位于肾脏的近端小管，它介导钠、葡萄糖从肾小管腔共转运至肾小管细胞中，已有实验表明SGLT2在该过程中起主导作用。SGLT-2抑制剂是一种非胰岛素依赖性降糖药，它通过阻断近端肾小管的SGLT-2而抑制葡萄糖再吸收，增加尿糖排出，从而降低血糖。有研究认为，使用这类药可以减少T1DM患者外源性胰岛素需要量，从而减少胰岛素治疗的副反应，改善生活质量，实现更严格的血糖控制。依帕列净、卡格列净、达格列净、埃格列净是目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）的SGLT2抑制剂，下文将就这些降糖药在T1DM治疗中的相关研究成果进行介绍。
1.1.1 依帕列净 Luippold等[6]研究表明，依帕列净联合1.5U胰岛素治疗T1DM大鼠模型的降糖效果与单独接受6U胰岛素注射的效果相似。除此之外，在胰岛素预处理的大鼠上加用依帕列净可以使高血糖状态得到长期缓解，并且减少低血糖事件的发生。为评估依帕列净是否可以长期改善葡萄糖稳态，他们对T1DM大鼠的颈部植入了能够持续释放胰岛素的植入物，该植入物每天能够释放2U的胰岛素，且持续释放40d。依帕列净在28d内每天给药2次联合插入1个植入物治疗，与插入2个植入物的大鼠相比产生了相似的葡萄糖分布，并且联合用药组的糖化血红蛋白（HbA1c）明显降低，几乎达到了2个胰岛素植入物治疗组水平。此项研究证实依帕列净在T1DM动物模型中有效，但是否能在临床患者中使用还需要进一步评估。
随后，Pieber等[7]对T1DM患者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。75例平均年龄41岁，平均HbA1c8.24%，肾功能和血压均正常的T1DM患者被随机分配到2.5mg、10mg或25mg依帕列净治疗组或安慰剂组联合胰岛素治疗。试验结果表明，在治疗28d后，依帕列净不同剂量治疗组的HbA1c较安慰剂组下降更明显（治疗后各组与基线的差值为：2.5mg，-0.35%；10mg，-0.36%；25mg，-0.49%；P0.01），各组体重也均有下降。然后，作者对受试者进行连续葡萄糖监测，监测数据提示，依帕列净联合胰岛素治疗可降低24h血糖平均曲线下面积和血糖变异性。但是，这些试验周期短且具有局限性，因此需要更多长期临床试验来证实依帕列净能使得HbA1c长期降低这一结论。
1.1.2 达格列净 一项为期2周的随机、双盲、安慰剂对照研究中，随机分配70例HbA1c为7%~10%的T1DM患者接受达格列净1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗[8]。与胰岛素用量下降小于20%的达格列净试验组相比，胰岛素用量下降大于20%的达格列净受试者的β-羟丁酸［糖尿病酮症和（或）酮症酸中*的标志物］水平明显升高，并且每日10mg的达格列净辅助治疗显著改善了12例T1DM患者24周内的HbA1c、空腹及餐后血糖、低密度脂蛋白（LDL）和三酰甘油水平[9]。这为达格列净适用于T1DM患者的胰岛素辅助治疗提供了的临床证据。目前，对T1DM患者的临床试验仍在不断进行中。
1.1.3 卡格列净 在一项为期18周的多中心、随机、双盲试验中，研究了卡格列净联合胰岛素治疗成人T1DM的有效性和安全性。该研究纳入了例平均患病时间为22年的T1DM患者，其平均HbA1c为7.9%。他们随机接受mg或mg卡格列净或安慰剂联合胰岛素治疗。与胰岛素单药治疗的对照组相比，加用卡格列净的患者HbA1c降低≥0.4%。与安慰剂组相比，加用卡格列净mg和mg后，HbA1c分别降低0.29%（95%CI0.43~0.14）和0.25%（95%CI0.4~0.11），空腹血糖也相应有所降低[10]。
但在另一项有关卡格列净联合胰岛素治疗的酮症酸中*（DKA）发生率及诱发因素分析研究中发现，酮症相关不良事件和DKA仅发生在接受SGLT-2抑制剂组患者中（安慰剂组未见报道），这一结果表明，SGLT-2抑制剂联合胰岛素治疗T1DM患者的安全性需要进一步评估，同时需要选择合适的患者使用该类降糖药[11]。
综上，SGLT-2抑制剂不依赖于胰岛素降糖，因此它可以让更多的患者在不增加体重或增加低血糖风险的情况下实现控糖目标，SGLT-2抑制剂也有通过降低肾小球滤过、血压和血容量负荷，从而减轻体重，为T1DM患者降低肾脏和心脏并发症风险的潜力。但是其可能引发糖尿病酮症酸中*、泌尿生殖系统感染的用药风险不容小觑，尤其是对于使用胰岛素泵的患者[12]。因此建议T1DM患者咨询专科医师后再使用这类药物。但是Patel等[13]认为，DKA风险的增加主要是由于患者没有意识到较以往更低的血糖水平也会发生严重的代谢紊乱，而不是由于使用SGLT-2抑制剂后中断了基础胰岛素的注射。在接受SGLT-2抑制剂治疗的T1DM患者中发现，即使存在明显的酮症或DKA，但毛细血管葡萄糖浓度可能不会超过11~12mmol/L。因此，对此类患者进行DKA风险的教育，提供血酮检测十分重要[13]。
1.2 肠促胰岛素分泌 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，它主要通过增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，增加饱腹感来调节血糖和体重，二肽基肽酶-4（DPP-4）是一种能够降解GLP-1的酶。肠促胰岛素类似物GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂，则分别通过调节餐后胰高血糖素分泌和抑制GLP-1降解起到降糖作用。虽然这两类药均存在着胃肠道不适、诱发胰腺炎等副反应，但是因其能减少低血糖事件、减轻体重，依旧被推荐用于T2DM患者降糖治疗[14]。对于T1DM患者来说，肠促胰岛素类似物也是值得