Lancet杂志上发表的一篇高质量综述，重点介绍了最新同种异体胰岛移植及其适应症和局限性，探讨了克服胰岛数量不足、避免终生免疫抑制的潜在途径。
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T1DM疗法：从胰腺移植转向胰岛移植20世纪60年代后期，首例胰腺移植成功证明了采用β细胞替代疗法治疗糖尿病的可行性。然而随后的研究发现，胰腺移植的手术并发症风险较高，且大多数与外分泌组织有关。糖尿病患者仅需要具备内分泌功能（产生胰岛素）的胰岛细胞即可，因此以胰岛移植替代胰腺移植的理念逐渐兴起。
年，7例T1DM患者接受胰岛移植后，1年内成功停用胰岛素，显示出了胰岛移植替代胰岛素治疗T1DM的潜力。自此之后，超过例T1DM患者因严重低血糖或血糖控制不佳而接受了胰岛移植（单独或肾移植后）。这一世界范围内的实践证实了胰岛移植的总体安全性良好。
图1T1DM的创新疗法
同种异体胰岛移植是目前研究的热点，旨在通过将胰岛移植入胰岛素缺乏型糖尿病患者（多为T1DM患者）中来恢复适当的胰岛素、胰高血糖素和其他胰岛激素的分泌。胰岛是从已故供者的胰腺中分离出来的，在免疫抑制下经门静脉注入至肝脏。每公斤受试者至少接受胰岛当量的移植量才能获得较好的移植效果。
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胰岛移植的适用范围目前，同种异体胰岛移植是针对有严重低血糖事件并伴有低血糖意识受损或血糖异常不稳定的T1DM患者的一种公认治疗方法。一旦决定移植，应根据患者的年龄、体重指数、肾脏状况和心肺状况来决定行胰岛移植还是胰腺移植（图2）。
图2同种异体胰岛β细胞移植治疗T1DM的适应症
对于胰岛素缺乏型糖尿病患者，若无临床相关的肾功能不全且伴有血糖不稳定和/或低血糖意识受损，通常建议单独行胰岛移植。当出现肾功能不全时，无心血管疾病的患者可考虑同时行胰腺-肾移植，这些患者大多年龄在55岁以下。
对于伴有严重合并症的患者，即使糖尿病并非是不稳定的，但由于患者已经接受免疫抑制药物治疗，也可考虑在肾移植后（或同时）行胰岛移植。
对于活体/已故供体肾移植后，或同时行胰腺-肾移植/肾移植后行胰腺移植但胰腺移植失败，可考虑行胰岛移植。
此外，55岁以下无心血管疾病的患者也可考虑单独行胰腺移植或肾移植后行胰腺移植。
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胰岛移植的各个阶段?胰岛移植前准备
胰岛移植前首先需要进行移植前患者评估，以评估受益-风险比，并确保患者知情并同意。移植前评估包括对低血糖意识受损、血糖不稳定、糖尿病相关并发症、肾脏或肝脏疾病、恶性肿瘤和慢性感染方面的评估。为了确保胰岛移植的有效性，以及移植后血糖恢复正常时将视网膜病变或神经病变并发症恶化的风险降至最低，要求患者减少多余体重、减少胰岛素需求、停止吸烟并将HbA1c控制在9％以下。
?胰岛移植
胰岛的分离需要基于酶消化和机械分离消化的标准技术，然后进行密度梯度纯化。当ABO血型匹配且交叉配型阴性的胰岛数量足够时，可行胰岛移植，包括肠系膜部胰岛移植（全身麻醉）或经皮经肝门静脉穿刺胰岛移植（局部麻醉）。胰岛输注后1-2天，移植过程中建立的静脉注射胰岛素转为皮下途径，然后逐渐减少胰岛素剂量使血糖浓度保持在正常范围内，同时需要调整免疫抑制药物的治疗方案。?胰岛移植后的免疫抑制治疗
胰岛移植后的免疫排斥反应会导致部分胰岛移植物失活，故需进行免疫抑制治疗。每次胰岛灌注的诱导期，以及胰岛移植整个生命周期的维持期都需要进行免疫移植，通常不使用糖皮质激素。第一个临床成功的胰岛移植方案，即Edmonton免疫抑制方案，包括抗白细胞介素-2受体抗体、西罗莫司和低剂量他克莫司。
目前的新型免疫抑制剂有：T细胞耗竭剂（如抗淋巴细胞免疫球蛋白、阿仑单抗、替普利珠单抗）、淋巴细胞追踪抑制剂（如依法利珠单抗）、其他维持治疗组合（如麦考酚酯、依维莫司、环孢素、硫唑嘌呤、贝拉西普或阿巴西普）、抑制TNF-α的类固醇抗炎药（如依那西普、英夫利西单抗）、白细胞介素-1β（如阿那白滞素、盐酸胍立莫司）。
?胰岛移植后的监测
移植后监测是必不可少的，监测的目的是用最小限度的免疫抑制药物方案检测移植排斥反应和自身免疫的复发；筛选糖尿病或免疫抑制有关的并发症，特别是机会性感染和肿瘤；以及评价胰岛移植对恢复代谢平衡的有效性。与胰腺移植不同，胰岛不能进行活检，因此胰岛排斥反应主要表现为C肽浓度降低，这与代谢控制恶化有关。4
胰岛移植的获益?生存率和胰岛素独立性明显提高
有研究报道，胰岛移植后5年患者生存率接近％。单独行胰岛移植的生存率往往高于肾移植后行胰岛移植，尽管后者通常伴有更严重的糖尿病相关并发症，但移植后10年两种方案的生存率无显著差异。Edmonton国际试验指出，胰岛素独立（即不需要外源性胰岛素治疗）与HbA1c＜6.5%有关。
对22项研究的回顾分析显示，胰岛移植后5年，胰岛素独立的可能性高达50％。无论是单独行胰岛移植或肾移植后行胰岛移植的患者，其中四分之一至少10年内可以维持胰岛素独立，且HbA1c≤6.5%。
?低血糖发生率下降、代谢控制改善
胰岛移植的主要目标已经从胰岛素独立转变为消除低血糖和恢复患者的低血糖意识。严重低血糖的减少和低血糖时间的缩短是胰岛移植后观察到的最早和最持久的获益，与C肽浓度呈直接负相关，同时反调节激素反应恢复。一些非随机化研究也显示，与每日多次注射胰岛素、无葡萄糖传感器的皮下或腹腔胰岛素泵和胰腺移植相比，胰岛移植的代谢结局更佳。
?糖尿病并发症稳定、延缓或改善
预防或延缓糖尿病相关并发症是胰岛移植的重要长期结局。DCCT研究结果表明，在优化胰岛素治疗的情况下，一定程度的内源性胰岛素分泌，无论是来自原位还是移植的β细胞，都将减少糖尿病相关并发症的发生发展。
与接受胰岛素优化治疗但未行胰岛移植的人群相比，单独行胰岛移植的患者肾小球滤过率降幅更小。对于肾移植后行胰岛移植的患者，肾移植功能无改变或有改善，并且在胰岛功能丧失后长期未见肾功能损害。
胰岛移植对肾功能的不良影响大多是暂时性的，与起始钙调神经磷酸酶抑制剂有关。故需密切监测免疫抑制药物治疗方案，最小化不良肾脏事件。
综合多项研究可以观察到，行胰岛移植后，视网膜病变风险降低，糖尿病周围感觉神经病变更稳定或改善，心血管死亡率下降，大血管病变稳定，心血管风险标志物改善。
?生活质量长期改善
胰岛移植特别是单独行胰岛移植与生活质量的长期改善有关，这主要是由于低血糖事件减少。然而，糖尿病慢性并发症、免疫抑制的副作用以及胰岛素独立未达标或丧失，可能会减弱胰岛移植对生活质量的积极影响。5
胰岛移植的风险与预后胰岛移植的主要风险与手术、免疫抑制药物和超敏反应有关。经皮经肝门静脉穿刺胰岛移植术的手术风险主要是出血和门静脉血栓形成，需针对性的进行止血/输血和抗凝治疗。最严重的免疫抑制风险是罕见的，但包括潜在的严重感染和恶性肿瘤，需加以预防。此外，供体特异性抗体的产生在理论上有致敏风险，可能成为移植的障碍。维持免疫抑制可防止过敏反应，但在胰岛移植失败时需逐渐停用免疫抑制药物（除非仍需要其维持肾移植功能）。理论上，许多因素可以影响胰岛移植的结局，包括与受体基线特征相关的因素，也包括与供体、胰岛制备和管理技术有关的因素。据调查，当受体超过35岁、女性、基线胰岛素需求和HbA1c水平低，预先不存在胰岛细胞自身抗体时，胰岛移植后的结局更好。移植时分两次或三次输注，以及移植前进行短期的胰岛培养，移植后的效果更佳。另外，还需注意免疫抑制、排斥反应和复发性自身免疫带来的影响。
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胰岛移植的挑战和展望目前，胰岛移植在临床的广泛应用受到供体短缺、移植部位选择、免疫排斥反应等挑战，亟待一一解决（图3）。?可替代的胰岛来源胰岛来源必须要克服安全性问题和产量问题，尽管同种异体胰岛移植是公认的替代胰岛素治疗的方法，但供体短缺仍是世界性难题。为此，研究人员尝试使用猪胰岛进行移植，但异种移植比同种移植具有更大的免疫障碍，易发生超急性排斥反应，需加强免疫抑制。异种移植还会导致人畜共患感染的传播，如猪内源性逆转录病*，新的基因组编辑方法正在尝试设计免疫原性和逆转录病*负担较低的猪胰岛，以增强其有效性和安全性。此外，来自人类胚胎干细胞系的同种异体胰岛和来自可诱导的多能干细胞系的自体胰岛正在进一步研究中。?可替代的植入部位肝脏是同种异体胰岛移植已建立的最有效的胰岛植入部位，对于这种成熟的胰岛细胞产品，需要一个可监测免疫反应的替代位点。在T1DM患者中，唯一一例成功的肝外胰岛移植病例涉及由凝血酶生物支架制造的大网膜囊，这可能对有门脉内胰岛输送禁忌症的患者有用，但大网膜位点并不比肝脏更容易获得。使用前臂肱桡肌行肌内胰岛移植的病例显示自体胰岛存活。为支持肌内或皮下部位胰岛更有效的存活，亟需开发能够抑制缺氧引起的胰岛细胞死亡和促进快速血运重建以输送氧气的生物支架。?可替代的免疫抑制由于慢性免疫抑制的需要，目前胰岛移植的适应症仅限于有严重低血糖事件并伴有低血糖意识受损的成年患者，但这些患者还不到T1DM患者的10%。将阻断共刺激性白细胞功能抗原-1或CD28的抗体掺入T淋巴细胞，可消除钙调神经磷酸酶抑制剂，因此不存在免疫抑制相关的肾*性风险。长期维持胰岛素独立，只需少量免疫抑制剂，甚至不需要维持免疫抑制剂，就有可能实现操作性胰岛移植耐受。在诱导对同种抗原和自身抗原的免疫耐受能持续用于细胞治疗T1DM之前，一直用封装装置进行胰岛细胞产物的免疫隔离。图3T1DMβ细胞替代治疗的现状与展望7
总结在过去20年里，肝内胰岛移植已被证明可有效减轻糖尿病负担，预防糖尿病相关并发症的发生（无论先前是否接受过肾移植）。对于有严重低血糖事件并伴有低血糖意识受损或血糖异常不稳定的T1DM患者，同种异体胰岛移植是一种安全的治疗选择。未来有望通过其他胰岛替代来源（如异种组织和人类干细胞），肝外植入部位（如大网膜、皮下和肌内），诱导免疫耐受和免疫隔离（即胰岛封装）来优化胰岛移植临床应用。VantyghemMC,deKoningEJP,PattouF,RickelsMR.Lancet,():-
SACN.DIA.19.12.有效期至年06月
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