多项研究表明，卒中、认知功能障碍和抑郁是2型糖尿病（T2DM）的重要并发症（图1）1-3，然而其发生机制尚不明确。卒中和痴呆在成年糖尿病前期患者中也比在正常血糖患者中更常见4,5，这表明脑疾病过程在糖尿病发病前就开始了，提示高血糖可能不是这些并发症发生的唯一因素。那么，究竟是什么导致了这一系列的并发症呢？
图1：T2DM罹患卒中、认知功能障碍和抑郁的风险显著升高
近期发表在LancetDiabetesEndocrinol上的一篇综述，系统地讨论了大脑微循环如何影响T2DM患者的脑功能6。本文回顾了T2DM患者存在脑微循环障碍的证据，脑微循环障碍导致糖尿病前期/T2DM患者卒中、认知功能障碍和抑郁等脑部并发症风险增高的中枢机制，并进一步探讨了潜在的治疗靶点和干预措施。
T2DM患者脑微循环障碍的表现及其机制脑微循环即脑的微动脉和微静脉之间的血液循环，其基本功能是完成血液和组织之间的物质交换（图2）。
图2：脑微循环的定义与功能T2DM患者脑微循障碍主要表现为：微循环形态学改变、血脑屏障通透性增加、脑血管反应性下降、脑血流自我调节受损、静息脑血流改变、脑小血管疾病（CSVD）等（表1）。T2DM患者的脑微循环障碍是高血糖、高血压、肥胖与胰岛素抵抗等多种因素共同作用的结果（图3）。表一：T2DM患者脑微循障碍主要表现与检查方法
图3：T2DM的病理生理异常导致微循环障碍脑微循环障碍与T2DM脑部并发症：卒中、认知功能障碍和抑郁多种不同的生理机制参与了T2DM患者脑部并发症的发生，而脑微循环障碍作为T2DM患者重要的病理生理改变，可能与卒中、认知功能障碍及抑郁的发生密切相关。T2DM患者往往存在高血糖、高血压、动脉硬化、肥胖、胰岛素抵抗等多种病理生理异常，这些异常状态协同作用引起脑微循环障碍，引发CSVD，并进一步引起出血与缺血、神经功能异常等，最终造成卒中、认知功能障碍与抑郁等并发症（图4）。图4：T2DM患者发生脑部并发症的可能机制
卒中：大量临床证据证明T2DM显著增加了卒中风险1,6（图5），除与动脉粥样硬化相关外，T2DM患者还常伴有血脑屏障通透性升高（图6），有横断面研究数据证实血脑屏障通透性升高与脑卒中存在相关性7。图5：T2DM与卒中的关联图6：T2DM患者血脑屏障通透性增加的机制认知功能障碍：一项Meta分析纳入了6,名糖尿病患者与38,名健康人，发现糖尿病患者患阿兹海默病的相对危险度（RR）为1.46，血管性痴呆（RR:2.48）、任何痴呆（RR:1.51）和中度认知受损（RR:1.21）的风险也显著高于非糖尿病患者；T2DM患者存在神经连接的改变，并且神经连接改变可能是微循环障碍影响认知功能的重要机制8（图7）。图7：T2DM通过神经连接改变影响认知抑郁：血管性抑郁假说是脑小血管疾病(CSVD)引起主管情绪调控的大脑结构损害而导致的抑郁症状（图8）。一项研究纳入了例无痴呆且无基线抑郁症状的受试者，通过核磁共振(MRI)检测受试者基线和随访时的CSVD相关指标，研究发现，随着时间的推移，大多数CSVD进展的标志物与同时出现新的抑郁症状有关9，这项研究也为血管性抑郁假说提供了临床证据。
图8：脑微循环障碍与抑郁的相关性及血管性抑郁假说可见，脑卒中、认知功能障碍和抑郁均与T2DM患者的脑微循环障碍密切相关，但目前相关临床证据还不是很充分，机制也有待进一步深入研究（表2）。表2：T2DM患者微循环障碍与脑卒中、认知功能障碍和抑郁的相关性
改善脑微循环障碍的方法既然脑微循环障碍可能导致多种T2DM相关的脑部并发症，那么通过改善脑微循环障碍也可能作为降低并发症发生风险的潜在疗法，主要改善方式包括生活方式干预和药物治疗。
LookAHEAD研究告诉我们，生活方式干预可以改善CSVD10；多项荟萃分析也发现，生活方式干预能够降低抑郁的发生风险11，但是并不能减少卒中和认知功能障碍的发生12（图9）；ACCORD研究中，通过传统降糖药物进行强化降糖同样能够改善部分脑功能指标13,14，但是却不能降低卒中15、认知障碍16与抑郁17的风险（图10）。
图9：生活方式干预与脑微循环障碍图10：强化降糖与脑微循环障碍大量的临床前研究表明，基于肠促胰素的治疗对脑组织有营养和保护作用18,19（图11），并且SUSTAIN6研究发现，胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂司美格鲁肽可以显著降低非致死性卒中的发生风险（图12）。
图11：基于肠促胰素的治疗对脑组织的作用图12：司美格鲁肽降低非致死性脑卒中风险基于肠促胰素的治疗也是目前改善认知功能领域的研究热点，目前有多项研究已处于临床三期阶段。除此之外，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）抑制剂和鼻内胰岛素也可能为改善认知带来新的治疗手段（表3）。
表3：改善认知的新型疗法临床进展总结复杂的机制导致2型糖尿病患者发生脑微循环障碍
对于2型糖尿病患者，脑微循环障碍与卒中、认知功能障碍、抑郁具有一定的相关性
在改善脑微循环障碍的方法中，基于肠促胰素的治疗被给予厚望
参考文献EmergingRiskFactorsCollaboration.Lancet;:–22.
ChengG,.InternMedJ;42:–91.
WangF,etal.DiabetMed;36:–69.
CranePK,etal.NEnglJMed;:–48.
LeeM,etal.BMJ;:e.
AlexanderZ,etal.DiabetesObesMetabFeb;22(2):-.
YuX,etal.CerebrovascDis;42(1-2):49-56.
MassimoF,etal.LancetNeurolDec;12(12):-99.
vanSlotenTT,etal.AmJPsychiatry.Jun;(6):-8.
EspelandMA,etal.DiabetesCare;39(5):-71.
CezarettoA,etal.NutrMetabCardiovascDis;26(8):-62.
DyerAH,etal.LancetNeurol;10(11):-77.
ZoungasS,etal.LancetDiabetesEndocrinol;5(6):-7.
HemmingsenB,etal.CochraneDatabaseSystRev;(11):CD.
AreosaSastreA,etal.CochraneDatabaseSystRev;6:CD.
AndersonRT,etal.DiabetesCare;34(4):-12.
OnnoNGroeneveld,etal.JDiabetesInvestig.Jan;7(1):5-16.
GraziaDanielaFemminella,etal.Trials.Apr3;20(1):.
《糖尿病学术前沿》介绍：诺和诺德医学事务团队长期