谷伟*王育璠张俊清管庆波毕艳陈璐璐李延兵柯亭羽单春艳徐向进郭茜母义明
中华糖尿病杂志,,12(11):-.DOI:10./cma.j.cn-0218-
胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一。临床上，伴有明显高血糖的新诊断2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobinA1c，HbA1c）9.0%，或空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）11.1mmol/L，或伴有明显高血糖症状；具有一定病程，已经使用2种或2种以上口服降糖药联合治疗但血糖仍明显升高（HbA1c9.0%），或已起始胰岛素治疗且经过充分的剂量调整血糖仍未达标（HbA1c7.0%）的T2DM患者，往往需要进行短期的胰岛素强化治疗以改善血糖控制［1］。相关研究结果显示，我国T2DM患者起始基础胰岛素治疗延迟，且起始胰岛素治疗后剂量调整不充分，胰岛素强化治疗存在诸多不规范行为［1,2］。中国内分泌学专家基于现有的证据和临床经验，制订了T2DM短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见［1］（简称《意见》），为短期胰岛素强化治疗提供具体指导，对已诊断T2DM患者给出短期强化路径指导，同时对强化起始剂量、比例、调整方案给出指导，也对强化后维持方案基于临床实践经验给出了建议。本项目组联合中国医疗保健国际交流促进会围绕《意见》内容，对医生进行规范化培训，选取参与培训的30家医院的患者资料进行分析，旨在评估遵循《意见》的短期胰岛素强化治疗的临床疗效。
对象与方法
一、研究对象
年11月至年12月，选取全国参与《意见》培训的30家医院的例接受基础加餐时4针胰岛素强化治疗的患者。纳入标准：（1）确诊为T2DM；（2）年龄18~70岁，性别不限；（3）新诊断患者HbA1c9.0%或FPG11.1mmol/L；（4）已口服2~3种口服降糖药物≥3个月，HbA1c9.0%；（5）体质指数（bodymassindex，BMI）≤40kg/m2。排除标准：（1）1型糖尿病；（2）过去6个月内使用过任何类型胰岛素的患者，不包括间断使用、每次使用不超过1个月的情况；（3）妊娠、哺乳或计划妊娠的女性患者。
将例患者分为遵循意见组和未遵循意见组。其中遵循意见组遵循《意见》进行强化治疗，即起始剂量中基础胰岛素占比40%~60%，调整剂量优先调基础胰岛素至FPG达标；未遵循意见组未按照《意见》中的强化治疗方案进行治疗［1］。
二、研究方法
1.血糖控制目标：FPG为4.4~6.1mmol/L，餐后2h血糖10.0mmol/L。血糖未达标：FPG≥7.0mmol/L或4.4mmol/L，非空腹血糖10.0mmol/L；血糖达标：FPG为4.4~7.0mmol/L，非空腹血糖≤10.0mmol/L。
2.起始胰岛素剂量：胰岛素总量0.4~0.5U/kg。基础、餐时胰岛素剂量分配方案为基础胰岛素起始比例40%~60%，余下可按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5的比例分配到三餐前注射。
3.血糖监测：自入院第1天起，每天7次行指尖血血糖监测，根据指血血糖调整胰岛素剂量。同时开始佩戴扫描式葡萄糖监测（flashglucosemonitoring，FGM）系统，维持7~14d。
4.胰岛素剂量调整：根据空腹血糖水平调整基础胰岛素剂量，根据每餐后与餐前血糖的差值调整餐时胰岛素剂量。推荐优先调整基础胰岛素剂量，再调整餐时胰岛素剂量，每1~3天调整1次。调整方案如下：（1）基础胰岛素调整方案［1］：空腹血糖4.4mmol/L，基础胰岛素剂量调整-2U；空腹血糖4.4~6.1mmol/L，基础胰岛素剂量不调整；空腹血糖6.2~7.8mmol/L，基础胰岛素剂量调整+2U；空腹血糖7.9~9.9mmol/L，基础胰岛素剂量调整+4U；空腹血糖≥10.0mmol/L，基础胰岛素剂量调整+6U。（2）餐时胰岛素调整方案：餐后和餐前血糖差值3.0mmol/L，餐时胰岛素剂量调整-2U；差值为3.0~5.0mmol/L，剂量不调整；差值5.0mmol/L，餐时胰岛素剂量调整+2U。
5.主要观察指标：（1）血糖波动：指血血糖波动的指标包括血糖水平的标准差（standarddeviationofbloodglucose，SDBG）［3］、餐后血糖波动幅度（postprandialglucoseexcursion，PPGE）、最大血糖波动幅度（largestamplitudeofglycemicexcursions，LAGE）；FGM血糖波动指标SDBG、平均血糖波动幅度（meanamplitudeofglucoseexcursions，MAGE）［3］、LAGE、日间血糖平均绝对差（absolutemeandailydifference，MODD）［3］。（2）血糖在目标范围内时间（timeinrange，TIR）［4］：本研究中采用的TIR标准是3.9~10.0mmol/L，仅TIR不能充分评估患者的整体血糖控制情况，还需要对低于和高于目标范围的时间进行定量分析。将目标范围内的时间占比、高血糖时间占比、低血糖时间占比作为评估短期血糖控制的关键衍生指标［5］。TIR和HbA1c之间存在相关性，一般HbA1c改善≥0.4%，则认为治疗干预有效，此时TIR也会相应增加约5%［4］。
三、统计学方法
采用SPSS20.0软件进行统计学分析。Kolmogorov-Smirnov检验计量资料是否符合正态分布，正态分布的资料以xˉ±sxˉ±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、两组患者的基线资料
遵循意见组患者例，未遵循意见组例。例患者中，新诊断患者55例，其中遵循意见组32例，未遵循意见组23例；已诊断（HbA1c9.0%）患者例，其中遵循意见组例，未遵循意见组91例。两组患者的基线资料间差异均无统计学意义（表1）。
表1
两组患者的基线资料比较结果（xˉ±sxˉ±s）
二、两组患者的疗效
1.规范化治疗对血糖波动的影响：收集住院强化治疗期间FGM监测后获取的第1天和第7天数据进行分析，遵循意见组血糖波动指标SDBG、PPGE、LAGE、MODD低于未遵循意见组，但差异无统计学意义（表2）。
表2
两组患者的波动指标比较结果（xˉ±sxˉ±s）
2.TIR≥70%的比例：64.4%（/）患者遵循《意见》治疗。住院期间，遵循意见组和未遵循意见组TIR≥70%的患者比例第1天分别为19%和17%、第2天分别为21%和22%，第4天分别为33%和26%，第7天分别为45%和36%，遵循意见组多高于未遵循意见组，且随着治疗时间延长，趋势越发明显。在住院强化治疗期间，遵循意见组血糖低于TIR比例在第1、2、4、7天均高于未遵循意见组；遵循意见组仅在第2天血糖高于TIR比例高于未遵循意见组，其余时间均显著低于未遵循意见组（表3）。
表3
两组患者不同时间各指标的比例比较结果（%）
3.血糖控制情况：在血糖达标率方面，治疗期间两组的血糖达标率均逐日提高，但达标率和达标速度遵循意见组均优于未遵循意见组，第3、4、5、6、7天两组的血糖达标率分别为14%和6%、21%和10%、24%和14%、36%和12%、38%和22%。血糖控制水平，治疗第7天，遵循意见组的FPG水平更低，分别为7.0和7.7mmol/L，2hPG分别为8.8和8.5mmol/L。
4.胰岛素使用剂量：血糖达标时，在遵循意见组，基础胰岛素占比在40%~60%的比例逐日下降，第3、4、5、6、7天时分别为93%、90%、76%、60%、59%；未遵循意见组则呈现上升趋势，第3、4、5、6、7天时分别为17%、10%、50%、31%、38%。遵循意见组出院后随访治疗转换为更为复杂的治疗方案（基础胰岛素+餐时胰岛素+口服降糖药物）的患者比例更低，分别为11.2%（23/）和13.2%（15/）（表4）。
表4
两组患者出院后随访的治疗方案比较结果［例（%）］
讨论
临床研究结果显示，T2DM患者进行短期胰岛素强化治疗，可降低患者血糖水平，改善胰岛β细胞功能。Weng等［7］在新诊断T2DM患者中进行的多中心、随机对照临床研究结果显示，对新诊断的T2DM患者给予短期胰岛素强化治疗2~3周，可显著修复患者β细胞功能，重塑第一时相。然而相关研究显示，我国T2DM患者起始基础胰岛素治疗晚，且起始胰岛素治疗后剂量调整不充分，胰岛素强化治疗存在诸多不规范行为［1,2］。中国内分泌学专家基于现有的证据和临床经验，制订了“2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见”，对已诊断的T2DM患者给出短期强化路径指导，建议给予规范性强化治疗，如对起始剂量、比例和调整方案等均进行了推荐。目前临床上尚无研究者探讨规范化强化治疗与非规范化强化治疗对血糖的影响，且本课题组创新性使用FGM观察住院强化治疗患者治疗过程中的血糖持续变化情况，希望可以了解规范化强化治疗的效果与安全性。
血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，进行持续动态血糖监测可提供连续、全面的全天血糖信息。FGM系统具有多个优势［8,9］，包括：（1）可持续监测8~14d血糖，可以多角度观察24h血糖波动，评估低血糖风险、达标时间、日间血糖变化等；（2）可提供多种回顾式分析报告，兼顾即时血糖和整体血糖观测评估；（3）操作简便，可从住院到出院持续使用，从而提高患者使用依从性，可观测出院后生活方式与血糖管理之间关联性。
本研究中笔者依据起始基础与餐时胰岛素剂量比、基础餐时胰岛素调整顺序等将患者分为胰岛素规范治疗的遵循意见组和非规范治疗的未遵循意见组，发现治疗期间两组的血糖达标率均逐日提高，且达标率和达标速度遵循意见组优于未遵循意见组。研究结果显示，MAGE与患者急性心肌梗死事件再发显著相关，动态血糖监测测得的血糖波动与尿微量白蛋白排泄率具有相关性［6］。本研究中，笔者发现规范治疗可以更加安全平稳达标。TIR是指葡萄糖水平在目标范围内的时间，仅TIR并不能充分评估患者的整体血糖控制情况［4］，还需要对低于和高于TIR进行定量。最近国际共识中提到，将目标范围内的时间占比、高血糖时间占比、低血糖时间占比，作为评估短期血糖控制的关键衍生指标［5］。本研究中，遵循意见组TIR≥70%的患者比例显著高于未遵循意见组，且遵循意见组低于TIR比例显著高于未遵循意见组，高于TIR比例低于未遵循意见组。血糖达标时，遵循意见组的基础胰岛素使用比例逐日下降，未遵循意见组则呈现上升趋势，可能原因为遵循意见组基础胰岛素起始足量，随着糖*性缓解，胰岛素剂量呈减少趋势，而未遵循意见组基础胰岛素量不足，血糖达标较慢，需不断调整剂量。遵循意见组随着血糖快速改善达标，胰岛功能恢复，胰岛素减量，故出院时更倾向于转换为基础联合口服药简单的治疗模式。
遗憾的是本研究中只观察到了遵循意见组的良性趋势，未看到差异有统计学意义，可能原因在于：（1）样本量少；（2）性别不均衡，比如遵循意见组糖尿病患者中，男例，女71例；未遵循意见组糖尿病患者中，男67例，女47例；（3）在纳入患者时需考虑培训失败的原因，还需要考虑教育程度、经济状况、职业性质、依从性调查等影响因素；（4）未考虑FGM的测定误差、探头脱落等情况对血糖监测和实践中的影响。后续期待临床进一步大样本量的深入研究。综上所述，遵循《意见》有助于改善血糖达标，但是对血糖波动无显著改善。
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